Bruken av benzodiazepiner har økt kraftig siden de først ble syntetisert i 1950-årene og etter hvert erstattet barbiturater og andre sove- og angstdempende midler (1). 6 % av den norske befolkningen fikk forskrevet minst ett benzodiazepin i 2008 (2). Fra 1990-årene har z-hypnotika, som zopiklon (Imovane, Zopitin) og zolpidem (Stilnoct), overtatt ved søvnvansker (3).
Benzodiazepiner og z-hypnotika er kjemisk ulike, men virker begge ved å øke effekten av nevrotransmitteren gammaaminosmørsyre (GABA) på GABAA-reseptorer i hjernen. Dermed reduseres nevronets eksitabilitet, med hypnotisk, anxiolytisk og antikonvulsiv effekt som følge (4, 5).
Benzodiazepiner kan brukes som rusmiddel og har uheldige langtidsvirkninger i form av nedsatte kognitive evner og fare for avhengighet. Overdosering gir nedsatt bevissthet, koordinasjonssvikt, amnesi og respirasjonsdepresjon. Faren for overdose er størst i kombinasjon med andre rusmidler med dempende effekter. Flumazenil er motgift, men har kort virketid og kan gi krampeanfall (4, 5).
Z-hypnotika gir mindre rus og medfører mindre fare for å indusere avhengighet (5), men virkningen er ellers så lik benzodiazepinenes at vi har valgt å ta dem med i denne studien. I det videre vil vi bruke benzodiazepiner som samlebetegnelse.
12 % av benzodiazepinbrukerne står for 59 % av den forskrevne bruken i Norge (6). I en sveitsisk studie fant man at storforbrukere ofte veksler mellom legale og illegale strategier for å skaffe seg benzodiazepiner (7). I en britisk, anonym spørreundersøkelse (8) var kilden til benzodiazepinene fastlege (55 %), venner og familie (40 %), internett (27 %), gatesalg (20 %) og utlandet (11 %). 31 % brukte flere kilder.
Vi beskriver akutte forgiftninger behandlet på Legevakten i Oslo på grunn av rusrelatert bruk av benzodiazepiner, med vekt på type benzodiazepiner og hvilke andre rusmidler de var tatt sammen med.
Materiale og metode
Vi inkluderte alle tilfeller av rusrelatert forgiftning med benzodiazepiner behandlet ved Legevakten i Oslo og gikk retrospektivt igjennom problemstillingene registrert av mottakssykepleier i pasientinnskrivingslistene i Legevaktens elektroniske journalsystem i perioden oktober 2013 – september 2015. Forgiftninger i suicidal hensikt ble ikke inkludert.
Fra pasientjournal registrerte vi alder, kjønn, forgiftningsagens, hvorvidt pasienten ankom med ambulanse, observasjonstid, behandling, videre tiltak samt et fastsatt sett symptomer og tegn, i henhold til en dataregistreringsmal utviklet av det europeiske forskningsnettverket The European Drug Emergencies Network (Euro-DEN) (9). Diagnostikk av forgiftningsagens var basert på behandlende leges journalførte vurdering, som igjen var basert på hva pasienten og/eller komparenter oppga, samt på kliniske funn. Det ble ikke gjort toksikologisk laboratoriediagnostikk.
Prosjektet ble gjort som et kvalitetssikringsprosjekt og var vurdert av personvernombudet ved Oslo universitetssykehus.
Analyser ble gjort i SPSS versjon 25. Vi brukte khikvadrattest for sammenligning av kategoriske variabler.
Resultater
Benzodiazepiner var involvert i 1 037 rusrelaterte forgiftninger i løpet av toårsperioden. Median alder blant pasientene var 36 år (interkvartilområde 28–46, spenn 14–78), og 787 (76 %) var menn.
Klonazepam (Rivotril) forekom hyppigst, med 575 (55 %) tilfeller, fulgt av diazepam (Stesolid, Valium, Vival) 158 (15 %) og alprazolam (Xanor) 125 (12 %) (tabell 1). Benzodiazepiner var kombinert med andre rusmidler i 936 (90 %) tilfeller, hyppigst heroin 484 (47 %), etanol 321 (31 %) og amfetamin 199 (19 %).
Tabell 1
Kombinasjoner av benzodiazepiner (inkludert z-hypnotika) og andre rusmidler ved akutt forgiftning behandlet ved Legevakten i Oslo 1.10.2013–30.9.2015. Data er oppgitt som antall (%). Totaltallet kan være høyere enn summen i kolonnene og radene, da flere benzodiazepiner kunne være kombinert med samme rusmiddel og flere rusmidler kunne være kombinert med samme benzodiazepin. GHB = gammahydroksybutyrat, MDMA = metylendioksymetamfetamin
|
|
Heroin
|
Metadon
|
Buprenorfin
|
Andre opioider
|
Amfetamin
|
Kokain
|
MDMA
|
GHB
|
Cannabis
|
Etanol
|
Annet/ ukjent
|
Kun benzodiazepiner
|
Totalt
|
|
Klonazepam (Rivotril)
|
318 (66)
|
28 (62)
|
23 (68)
|
21 (29)
|
131 (66)
|
18 (56)
|
10 (56)
|
31 (63)
|
62 (65)
|
159 (50)
|
10 (43)
|
45 (45)
|
575 (55)
|
|
Diazepam (Stesolid, Valium, Vival)
|
48 (10)
|
8 (18)
|
1 (3)
|
10 (14)
|
24 (12)
|
5 (16)
|
2 (11)
|
8 (16)
|
18 (19)
|
82 (26)
|
6 (26)
|
13 (13)
|
158 (15)
|
|
Alprazolam (Xanor)
|
77 (16)
|
4 (9)
|
6 (18)
|
7 (10)
|
27 (14)
|
6 (19)
|
3 (17)
|
5 (10)
|
10 (11)
|
23 (7)
|
1 (4)
|
12 (12)
|
125 (12)
|
|
Oksazepam (Sobril)
|
28 (6)
|
4 (9)
|
3 (9)
|
8 (11)
|
14 (7)
|
2 (6)
|
2 (11)
|
3 (6)
|
8 (8)
|
35 (11)
|
3 (13)
|
14 (14)
|
94 (9)
|
|
Flunitrazepam (Rohypnol)
|
14 (3)
|
1 (2)
|
1 (3)
|
2 (3)
|
7 (4)
|
1 (3)
|
2 (11)
|
4 (8)
|
4 (4)
|
7 (2)
|
-
|
5 (5)
|
31 (3)
|
|
Zopiklon (Imovane, Zopitin)
|
3 (1)
|
-
|
-
|
2 (3)
|
-
|
-
|
-
|
-
|
2 (2)
|
13 (4)
|
-
|
7 (7)
|
25 (2)
|
|
Nitrazepam (Apodorm, Mogadon)
|
7 (1)
|
-
|
1 (3)
|
2 (3)
|
2 (1)
|
1 (3)
|
-
|
2 (4)
|
-
|
5 (2)
|
-
|
5 (5)
|
19 (2)
|
|
Zolpidem (Stilnoct)
|
-
|
-
|
-
|
2 (3)
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
4 (1)
|
-
|
5 (5)
|
11 (1)
|
|
Flurazepam
|
-
|
1 (2)
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
1 (< 0,5)
|
|
Uspesifisert
|
62 (13)
|
2 (4)
|
2 (6)
|
26 (36)
|
22 (11)
|
3 (9)
|
1 (6)
|
7 (14)
|
7 (7)
|
35 (11)
|
5 (22)
|
15 (15)
|
142 (14)
|
|
Totalt
|
484 (100)
|
45 (100)
|
34 (100)
|
72 (100)
|
199 (100)
|
32 (100)
|
18 (100)
|
49 (100)
|
95 (100)
|
321 (100)
|
23 (100)
|
101 (100)
|
1 037 (100)
|
Pasienten ble brakt til Legevakten med ambulanse i 569 (55 %) tilfeller. Ved ankomst var 47 pasienter (5 %) komatøse (Glasgow Coma Scale (GCS)-skår ≤ 8), 619 (60 %) somnolente (GCS-skår 9–14) og 111 (11 %) hadde respirasjonsrate < 12/min. I forløpet var 150 (14 %) pasienter agiterte, 42 (4 %) opplevde angst og 41 (4 %) var hypotensive. Nalokson (motgift mot opioider) ble gitt i 187 (18 %) tilfeller, sedasjon i 13 (1 %) og flumazenil i 2 (0,2 %). Median observasjonstid var 4 t 25 min (interkvartilområde 2 t 30 min – 6 t 11 min, spenn 3 min – 36 t 53 min). I 168 (16 %) tilfeller ble pasienten innlagt i somatisk sykehus, og i 20 (2 %) i psykiatrisk. Ingen pasienter døde ved Legevakten.
Respirasjonsrate < 12/min var vanligere når benzodiazepiner var kombinert med opioider, 101/601 (17 %) tilfeller vs. 10/436 (2 %) (p < 0,001), og nalokson ble hyppigere gitt ved denne kombinasjonen, 171/601 (28 %) tilfeller vs. 16/436 (4 %) (p < 0,001).
Diskusjon
Ved rusrelaterte forgiftninger var benzodiazepiner oftest tatt sammen med andre rusmidler – sannsynligvis for å potensere virkningen, motvirke uønskede bivirkninger eller lindre abstinenssymptomer. Dette er i tråd med andre europeiske studier basert på klinisk vurdering av forgiftningsagens (10, 11). Enda flere viser seg å ha tatt benzodiazepiner i tillegg når kliniske vurderinger understøttes med laboratorieanalyser (12).
Klonazepam dominerte som forgiftningsagens. Dette står i kontrast til det norske forskrivningsmønsteret. Z-hypnotika utgjorde i 2014–15 to tredjedeler av forskrivningen, og det ble forskrevet 50 % mer av både diazepam og oksazepam enn av klonazepam, samt nesten like mye nitrazepam som klonazepam (3). Imidlertid speiler politiets beslag tydelig fordelingen av de hyppigst forekommende benzodiazepinene ved rusrelatert forgiftning. Klonazepam utgjorde 52 % av antall benzodiazepinbeslag og 47 % av beslaglagt mengde i 2014, fulgt av diazepam (hhv. 20 % og 33 %) og alprazolam (hhv. 13 % og 18 %), mens mengden beslaglagte z-hypnotika var minimal (13). Z-hypnotika forekom sjelden ved rusrelatert forgiftning, noe som trolig skyldes at ruseffekten er relativt liten (5). Selv om Lyphout og medarbeidere fant at nasjonale forskrivningsmønstre korrelerte med benzodiazepinpanoramaet ved rusrelaterte forgiftninger (11), kan det se ut som ruspotensial og tilgjengelighet i det illegale markedet er av større betydning enn legeforskrivning.
Nedsatt bevissthet var det mest framtredende kliniske funnet, som forventet (4, 5). Pasienter med antatt rusmiddelforgiftning observeres systematisk ved Legevakten etter en lokalt utviklet prosedyre (14). Motgift gis kun ved respirasjonsdepresjon. De fleste pasientene med respirasjonsdepresjon hadde tatt opioider i tillegg. Nalokson er en tryggere motgift enn flumazenil og gis derfor først. At flumazenil kun ble gitt i to tilfeller, viser at nalokson så å si alltid var tilstrekkelig og at respirasjonsdepresjon er sjelden ved benzodiazepiner alene. Dersom respirasjonen ikke bedrer seg, eller dersom pasienten ikke har våknet til innen fire timer og kan gjøre rede for seg, sendes pasienten videre til sykehus. Selv om Legevakten i Oslo har gode observasjonsmuligheter og kort vei til sykehus, mener vi at våre resultater og betraktninger har overføringsverdi til andre legevakter med observasjonsmulighet samt til akuttmottak ved sykehus.
Styrker og svakheter
Det gjøres ikke toksikologisk screening ved Legevakten i Oslo. Agensdiagnostikken er dermed i hovedsak basert på selvrapportering, som kan være mangelfull eller ukorrekt grunnet redusert bevissthetsnivå hos pasientene, tabletter med uvisst innhold fra gate- og internettsalg, lite samarbeidsvilje og/eller frykt for juridiske represalier. Videre kan det være ulik journalføring legene imellom samt variasjon i inklusjons- og registreringspraksis blant datainnsamlerne.
Selv om de fleste rusmiddelforgiftninger i Oslo behandles ved Legevakten, bringes de dårligste pasientene direkte til sykehus av ambulansetjenesten (10). Bildet av benzodiazepinforgiftninger er dermed ikke komplett for hovedstaden. Studien omfattet heller ikke benzodiazepinforgiftninger i suicidal hensikt, hvorav en langt større andel blir sendt videre fra legevakt til sykehus (10). Materialet vårt er fem år gammelt, og forekomsten av de ulike rusmidlene kan ha endret seg siden da.
Konklusjon
Benzodiazepiner var oftest tatt i kombinasjon med andre rusmidler ved rusrelatert forgiftning, hyppigst heroin, etanol og/eller amfetamin. Klonazepam var det hyppigst forekommende benzodiazepinet.
