Status for vaksineutvikling mot covid-19

Biologi og antigener

SARS-CoV-2 er et membrankledd positivkjedet RNA-virus i familien Coronaviridae. Det finnes mer enn 35 kjente koronavirus (6) som kan infisere ulike pattedyr, inkludert flaggermus, gris, storfe, kylling, hunder og katter (7). Av disse kan syv i dag infisere mennesker. Virusfamilien deles videre inn i fire genera: alfa-, beta-, gamma- og deltakoronavirus. SARS-CoV-2 er et betakoronavirus, i likhet med to andre fryktede humanpatogene koronavirus med epidemisk potensial, nemlig SARS-CoV-1 og MERS-CoV (Middle-East respiratory syndrome coronavirus).

SARS-CoV-1 forårsaket i 2003 et stort globalt utbrudd som raskt spredde seg fra Guangdong-provinsen i Kina til minst 26 ulike land, med 8 096 smittede og 774 dødsfall til følge (8). MERS-CoV har hittil stort sett gitt utbrudd begrenset til Den arabiske halvøy, med mer enn 2 000 bekreftede tilfeller og mer enn 700 dødsfall (9). Ytterligere fire koronavirus sirkulerer i befolkningen og gir varierende grad av forkjølelse og luftveisinfeksjoner, men sjelden svært alvorlig sykdom. Disse virusene, hvorav to er betakoronavirus (HCoV-HKU1 og HCoV-OC43) og to er alfakoronavirus (HCoV-229E og HCoV-NL63), antas å forårsake 15–30 % av alle luftveisinfeksjoner (7).

Genomet til SARS-CoV-2 er på ca. 30 000 nukleotider og koder for fire strukturelle proteiner med benevningene pigg (spike)-protein (S), membranprotein (M), nukleokapsid (N) og konvolutt (envelope)-protein (E) (10) (figur 1). I tillegg koder genomet for 23 ikke-strukturelle proteiner, inkludert en RNA-polymerase (10, 11). S-proteinene karakteriserer alle koronavirus, de dekker overflaten og fremstår som en krone (corona) ved elektronmikroskopi, noe som har gitt opphav til familienavnet Coronaviridae. S-proteinet hos SARS-CoV-2 inneholder et domene som interagerer med den humane reseptoren angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2), noe som fasiliterer opptak av virus i kroppens celler (12). I tillegg til SARS-CoV-2 benytter også SARS-CoV-1 og forkjølelsesviruset HCoV-NL63 denne opptaksmekanismen, men de andre koronavirusene gjør ikke det (2, 13). ACE2 er uttrykt i epiteliale celler og endotelceller blant annet i lungevev, tarm, nyrer og hjerte (14).

Figur 1 Skjematisk illustrasjon av SARS-CoV-2 med angivelse av de fire strukturelle proteinene pigg (spike)-protein (S), membranprotein (M), konvolutt (envelope)-protein (E) og nukleokapsid (N). S-, M- og E-proteinene er forankret i lipidlaget som utgjør virusmembranen. N-proteinet er assosiert med viralt RNA på innsiden av membranen. Modifisert fra Desiree Ho, the Innovative Genomics Institute. CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0).

S-proteinet er det primære antigenet for vaksineutvikling mot SARS-CoV-2 (figur 2), hvor målet er å generere en immunrespons som hindrer interaksjonen med ACE2. Det er derfor spesielt epitoper på den delen av S-proteinet som er i direkte kontakt med den humane reseptoren, det reseptorbindende domenet (RBD), man forsøker å etterlikne i et vaksinemolekyl. Det er nå veldokumentert at det genereres en immunrespons mot S-proteinet som følge av infeksjon med SARS-CoV-2, og in vitro-studier med rekonvalesenssera har vist at anti-S-antistoffer er i stand til å nøytralisere viruset i cellekultur og forhindre interaksjonen med ACE2.

Figur 2 3D-printet strukturmodell av pigg (spike)-proteinet (S) til SARS-CoV-2 sett fra siden. S-proteinet er det primære antigenet i vaksiner mot covid-19. Proteinet er et overflateeksponert glykoprotein sammensatt av tre identiske protomere og gjennomgår en strukturell endring når det binder til den humane reseptoren angiotensinkonverterende enzym 2. I figuren er én protomer gitt farge, der grønt angir det reseptorbindende domenet. I bakgrunnen sees en modell av en SARS-CoV-2- viruspartikkel. Fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0).

De tre andre strukturelle proteinene (M, N og E) betraktes ikke i dag som like viktige antigener i vaksinesammenheng, og relevansen av antistoffer mot disse er uklar. N-proteinet er ikke et overflateprotein, men assosiert med viralt RNA innenfor membranen som omkranser viruset. Imidlertid dannes antistoffer også mot N-proteinet under infeksjon med SARS-CoV-2 (15, 16), og tidligere vaksineutvikling mot SARS-CoV-1 har vist at N-proteinet kan generere T-celleresponser som gir immunologisk hukommelse (17). Inklusjon av T-celleepitoper lokalisert på N-proteinet kan derfor være av betydning for å oppnå immunitet mot covid-19.

Vaksiner mot covid-19

Da det ble tydelig hvilken alvorlig global trussel SARS-CoV-2 utgjorde, var det flere institusjoner, vaksineprodusenter og forskningsgrupper som raskt gav seg i kast med utviklingen av en vaksine. I løpet av de første månedene av 2020 ble det dannet allianser og samarbeidsavtaler mellom store aktører i vaksinefeltet, både i akademia og i det kommersielle, og en rekke vaksinekandidater ble lansert. Flere av gruppene hadde tidligere erfaring med utvikling av vaksiner mot SARS-CoV-1 og MERS-CoV, og disse ble raskt tilpasset for anvendelse mot SARS-CoV-2.

WHO holder en fortløpende oversikt over vaksinekandidater under utvikling (18), og per 28. august 2020 er det 142 registrerte vaksinekandidater i preklinisk stadium og 31 vaksinekandidater under klinisk utprøving (tabell 1).

Andre aspekter av vaksineutvikling

Utviklingen av en ny vaksine er en svært kompleks og dyr prosess som vanligvis tar mange år, men som her foregår i ekspressfart med mange parallelle prosesser og enorm økonomisk støtte (28). Noen viktige variabler som må studeres for hver vaksinekandidat, er dosering av antigener, doseringsregime, administrasjonsform og eventuell bruk av adjuvans. Av stor betydning er også inngående analyser av mulige bivirkninger, noe som ofte henger tett sammen med dosering av vaksinen. Her er det begrenset hvor mye man kan redusere tidsrammen, ettersom økende trygghet med henblikk på å utelukke bivirkninger kommer med lengre observasjonstid og store fase 3-studier.

At bivirkninger er en reell utfordring, finnes det flere eksempler på. Mest fryktet er såkalt antistoffavhengig forsterkning (antibody-mediated enhancement), som innebærer at vaksinerte individer kan få økt risiko for alvorlig sykdom hvis de blir smittet. En slik effekt er blitt observert tidligere blant annet for vaksinekandidater mot respiratorisk syncytialvirus (RS-virus) og denguevirus (29, 30). Dyreforsøk indikerer at dette også kan være en utfordring for vaksineutvikling mot koronavirus (31–33). Det er derfor viktig å teste mange ulike vaksineformater, og helst også med ulike antigener, slik at vi til slutt kan velge effektive vaksiner som induserer en trygg type immunrespons.

Oppskalering og storskalaproduksjon av en vaksine er i seg selv en enorm utfordring når det er snakk om flere hundre millioner, kanskje milliarder, av doser. Presisjon og kvalitet må sikres i alle ledd, inkludert korrekt transport, oppbevaring og håndtering til vaksinen når frem til det individet som skal vaksineres. Politisk dragkamp kan forventes når de første vaksinedosene skal fordeles. Flere internasjonale organisasjoner vil her spille en viktig rolle, inkludert WHO, vaksinealliansen GAVI og CEPI (The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations). Sistnevnte, som er etablert i Norge og har hovedkvarter i Oslo, gir stor økonomisk støtte til flere av de ledende vaksinekandidatene og arbeider for rettferdig global fordeling av vaksiner. Amerikanske myndigheter har lansert et eget initiativ kalt Operation Warp Speed, som gir stor økonomisk støtte til utvalgte vaksinekandidater og primært skal sikre amerikanske interesser.

Om de ulike stadiene av klinisk utprøving (tabell 2) bemerkes det at fase 1-studier typisk gjennomføres med unge, friske voksne, mens det er den eldste aldersgruppen som er mest utsatt for alvorlig forløp av covid-19. Eldre responderer også ofte dårligere på vaksinering. Hittil er klinisk utprøving primært utført blant unge voksne, så effekt av de ulike vaksinene hos eldre vet vi ennå lite om. Selv om immunresponser evalueres i fase 1- og fase 2-studier, er det først i storskala fase 3-studier at man undersøker i hvilken grad vaksinen beskytter mot sykdom.

Konklusjon

Utviklingen av teknikker for vaksinering er en av de største og viktigste bragdene i medisinens historie. Iblant er dette så effektivt at befolkningen glemmer hvor stor betydning vaksinene har. Under den humanitære og økonomiske katastrofen som nå utspiller seg som følge av den pågående pandemien, knytter det seg intens oppmerksomhet og store forhåpninger til en effektiv vaksine mot covid-19. I skrivende stund er minst 173 vaksinekandidater under utvikling og seks kandidater har nådd fase 3-studier.

Det foreløpige bildet er at flere kandidater er blitt vurdert som trygge nok til humant bruk og at disse genererer relevante immunresponser mot SARS-CoV-2. Det vi imidlertid ikke vet noe om før data fra fase 3-studiene kommer, er om disse immunresponsene gir beskyttelse mot covid-19. Historien har lært oss at mange lovende vaksinekandidater skuffer når den beskyttende effekten evalueres i store kliniske studier. Varigheten av en eventuell immunitet kan det foreløpig kun spekuleres om.

Det siste halvårets prestasjoner på vaksinefronten har vist at når nøden er stor nok og verdenssamfunnet fokuserer sine krefter på ett definert mål, kan prosesser som vanligvis tar mange år komprimeres til noen få måneder. Delvis skyldes dette at regulatoriske myndigheter har kastet seg rundt i saksbehandling, delvis skyldes det enorme økonomiske ressurser og stor økonomisk risikovilje, men en viktig årsak er også såkalte «plattformteknologier» i vaksinebransjen. Det er en trend at man utvikler universelle vaksinesystemer hvor nye antigener raskt kan integreres for å tjene som vaksine i møte med en ny epidemisk trussel.

Er det noe pandemien har lært oss, så er det at satsing på epidemiberedskap bør være en høy prioritet for å kunne opprettholde det levesettet, den levestandarden og den bevegelsesfriheten vi ønsker. Pandemien forårsaket av SARS-CoV-2 er ikke den første, og helt sikkert ikke den siste, som rammer oss. Virusene vil fortsette å komme, og løsningen vil ofte være en vaksine.