E-post: p.l.myhre@medisin.uio.no
Peder Langeland Myhre er lege ved Hjertemedisinsk avdeling på Akershus universitetssykehus og postdoktor ved Universitetet i Oslo.
Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.
Omega-3-tilskudd forebygger ikke hjertesykdom
12.05.2021
Vi tillater oss å komme med noen kommentarer til artikkel av Myhre et al. om effekt av omega-3 fettsyrer. Omega-3 fettsyrer kan ikke evalueres ved hjelp av tradisjonelle randomiserte kontrollerte intervensjonsforsøk. Alle mennesker har et minimumsnivå av omega-3-fettsyrer i kroppen (1,2,3). Dette nivået blir vanligvis estimert som en prosentandel av EPA og DHA i røde blodlegemer, fortrinnsvis ved bruk av en standardisert og veldokumentert analysemetode (HS-Omega-3 Index®) (1,2,3).
Så langt har kliniske data fra epidemiologiske studier eller intervensjonsforsøk og nivået av omega-3-fettsyrer korrelert godt, men kun når man hensyntar utgangsnivået av omega-3-fettsyrer i blodet (3,4). Man kan ikke se bort fra baseline nivåer og bruke ensartede og faste doser, som i en medikamentstudie. Den nylig publiserte Cochrane metaanalysen som vurderte omega-3-fettsyrer som medikament, fant likevel en signifikant reduksjon av kardiovaskulær dødelighet (8%), koronar hjertesykdomsdødelighet (10%) og koronare hjertesykdomshendelser (9%) med marine omega-3-fettsyrer (5). Resultatet ble svekket på bakgrunn av inklusjon av mange nøytrale studieresultater, slik som ASCEND-studien, som rekrutterte deltakere med en Omega-3-Indeks ved baseline nesten innenfor målområdet, og etterlot derfor ikke store rom for bedring.
I REDUCE-It studiet sammenlignet man effekten av legemiddelet etyl-EPA med placebo, samt etyl-EPA med placebo justert for omega-3 nivået i blodet: Sammenligning av etyl-EPA med placebo viste 25 % reduksjon på primære endepunkt, total dødelighet med 13%, kardiovaskulær dødelighet med 20%, hjerneslag med 28% og dødelig eller ikke-dødelig hjerteinfarkt med 31%. Til sammenligning, når effekten ble evaluert ut fra oppnådd nivå av omega-3 i blod, oppnådde primære endepunkt 75% reduksjon, total dødelighet med 40%, kardiovaskulær dødelighet med 40%, hjerneslag med 50% og dødelig eller ikke-fatalt hjerteinfarkt med 55% reduksjon.
Det er etter vår mening meningsløst å undersøke effekten av tilskudd med marine Omega-3 fettsyrer i prospektive randomiserte placebokontrollerte studier uten å korrelere med Omega-3 fettsyre nivået i blod.
Litteratur
1. von Schacky C. Omega-3 Fatty Acids in Cardiovascular Disease - an Uphill Battle. PLEFA 2015;92:41-7
2. Rice HB, Bernasconi A, Maki KC, Harris WS, von Schacky C, Calder PC. Conducting omega-3 clinical trials with cardiovascular outcomes: Proceedings of a workshop held at ISSFAL 2014. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2016;107:30-42
3. von Schacky C. Confusion about the effects of omega-3 fatty acids : Contemplation of study data taking the omega-3 index into consideration. Internist 2019;60:1319-27
4. von Schacky C. Importance of EPA and DHA Blood Levels in Brain Structure and Function. Nutrients. 2021;13:1074
5. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Feb 29;3(2):CD003177.
20.05.2021
Vi takker Tveiten et al. for interesse i vår kronikk om omega-3 tilskudd og kardiovaskulær risiko. Vi er enige med forfatterne at det antakelig spiller en rolle hvilket nivå EPA og DHA man har som utgangspunkt. Vi er imidlertid uenig at randomiserte kontrollerte studier (RCT) ikke kan brukes til å evaluere dette.
RCT er den eneste måten å etablere kausalitet på. Dersom man har en hypotese om at en spesiell gruppe (for eksempel de med lave nivåer av omega-3 fettsyrer i blodet) vil ha best effekt, må studien designes slik at inklusjonskriteriene reflekterer dette. Som Tveiten et al påpeker har det blitt vist i REDUCE-IT (4 g/dag EPA) at høyere oppnådd EPA-nivå var assosiert med lavere risiko for kardiovaskulære hendelser (1). Det motsatte ble imidlertid nylig vist i STRENGTH (4g/dag EPA/DHA), der de altså ikke fant noen sammenhenger mellom endringer i EPA og DHA og kardiovaskulær risiko (2). Lignende analyser fra vår egen studie OMEMI, der vi målte fettsyrer i serum fosfolipider ved inklusjon og ved studieslutt, pågår nå.
En fremtidig «drømmestudie» ville vært en RCT med 3 armer: høydose EPA, høydose EPA/DHA og maisolje-placebo (REDUCE-IT har blitt kritisert for å bruke mineralolje-placebo). Endepunktene burde i tillegg til vaskulære hendelser også inkludere atrieflimmer, som man har sett økt forekomst av hos pasienter som ble randomisert til omega-3 tilskudd i flere av de nyere studiene (3). Lave omega-3 nivåer i blodet som et av inklusjonskritene ville nok økt sannsynligheten for utslag i en slik tenkt studie.
Litteratur
1. Bhatt DL, Miller M, Steg PG, et al. Achieved eicosapentaenoic acid levels strongly predict cardiovascular benefit in REDUCE-IT. Presented at the 2020 American College of Cardiology/World Congress of Cardiology. Abstract 20-LB-20501-ACC. 2020.
2. Nissen SE, Lincoff AM, Wolski K et al. Association Between Achieved ω-3 Fatty Acid Levels and Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With High Cardiovascular Risk. JAMA Cardiology 2021.
3. Curfman G. Omega-3 Fatty Acids and Atrial Fibrillation. JAMA 2021;325:1063.
20.05.2021
Resultatene av kliniske studier med EPA/DHA som intervensjon er, som ovennevnte artikkel fastslår, heterogene. Det er derfor ekstra viktig å vurdere helheten av tilgjengelig bevis fremfor å benytte et utvalg av studier. Jeg er medforfatter av en metaanalyse som utforsker effekten av omega-3 tilskudd for hjertehelse, samt årsakene til variasjoner mellom studiene.
Vår analyse (1) (40 RCTs, 135 267 deltakere) viste at omega-3 intervensjon reduserte risikoen for hjerteinfarkt med 13 %, hjertesykdom med 10 %, dødsfall som følge av hjerteinfarkt med 35 %, og dødsfall som følge av hjertesykdom med 9 %. Analysen fant ingen signifikant reduksjon for hjerte- og karsykdommer som en helhet. En doserelatert effekt ble påvist mellom EPA/DHA doser og hjertesykdom og hjerteinfarkt. En uavhengig metaanalyse (2) med annen metode og inklusjonskriterier fant lignende forhold mellom dose og effekt.
Videre påviste vi at det, ved lik dosering, ikke var noe forbindelse mellom effekten av omega-3 og publikasjonsår (hvilket ville vært tilfelle dersom effekten av omega-3 var redusert som følge av moderne forebyggende tiltak mot hjertesykdom), og at det ikke var signifikant statistisk forskjell mellom EPA monoterapi og behandlinger som inkluderte både EPA og DHA. Disse funnene er i konflikt med hypotesen om at det kun er ethyl-EPA som har en beskyttende effekt for hjertet, og at dagens medisinske standarder har gjort omega-3 mindre effektivt.
Etter at vår metaanalyse ble publisert har det blitt publisert ytterligere to nye studier med nøytralt resultat (STRENGTH og OMEMI). Av disse er særlig OMEMI relevant, ettersom det var en gruppe eldre i Norge som deltok. Det er vanlig med mye sjømat i det norske kostholdet, og det er i tillegg vanlig å ta tran og andre omega-3 kosttilskudd. Dette gjør at de aller fleste nordmenn allerede befinner seg i det gunstige området med tanke på omega-3 status, så ytterligere tilskudd burde ikke forventes å gi mye effekt. Anbefalingen om å slutte med kosttilskudd kan derimot føre til at denne statusen endres til sub-optimalt nivå, og det kan være uheldig. Resultatene fra begge studier ble lagt til vår analyse (3) og påvirket resultatene av meta-analysen noe, men ikke konklusjonen.
Vår konklusjon er at den totale bevismengden (inklusive STRENGTH og OMEMI) – i en gruppe med nesten 150 000 personer – viser en statistisk signifikant reduksjon i hjerteinfarkt med dødelig utfall (35 %), hjerteinfarkt (13 %), hjertesykdom (10 %) og hjertesykdom med dødelig utfall (9 %). Dette samsvarer godt med konklusjonen om EPA og DHA inntak som forebyggende tiltak for god hjertehelse.
Litteratur:
1. Bernasconi et al. Effect of Omega-3 Dosage on Cardiovascular Outcomes: An Updated Meta-Analysis and Meta-Regression of Interventional Trials. Mayo Clin Proc. 2021;96(2):304-313.
2. Hu et al. Marine Omega-3 Supplementation and Cardiovascular Disease: An Updated Meta-Analysis of 13 Randomized Controlled Trials Involving 127 477 Participants. J Am Heart Assoc. 2019 Oct;8(19):e013543. Epub 2019 Sep 30.
3. Bernasconi et al. Omega-3 Benefits Remain Strong Post-STRENGTH. Mayo Clin Proc. 2021 Apr 7. Epub ahead of print.
Kommentarer