Potent behandling fra diagnosetidspunktet bedrer prognosen betydelig ved multippel sklerose. Nasjonal faglig retningslinje anbefaler likevel mindre effektiv behandling for mange pasienter, og må oppdateres i takt med fagutviklingen. Vi drøfter her hvordan multippel sklerose bør behandles.
Ved multippel sklerose (MS) angriper immunsystemet sentralnervesystemet ved at lymfocytter initierer betennelse lokalt. Klinisk gir dette helt eller delvis forbigående nevrologiske utfall, såkalt attakkpreget (relapsing-remitting) multippel sklerose (RRMS). Ubehandlet avløses attakkene av gradvis økende funksjonssvikt, såkalt sekundær progressiv sykdom. Nevrodegenerasjonen drives da ikke lenger av lymfocyttangrep.
Sykdomsbegrensende MS-behandling hindrer lymfocyttangrep. Effekten er betydelig tidlig i sykdomsforløpet, og avtar ved utvikling av progressiv sykdom (1 ). Tidlig og potent behandling av attakkpreget multippel sklerose hindrer utvikling av progressivt funksjonstap hos flertallet av pasientene (2 ). Motsatt medfører en mer defensiv eskaleringsstrategi, med gradvis opptrapping av behandlingsintensiteten, at flertallet utvikler progressiv funksjonssvikt (3 ). Dette behandlingsprinsippet var tidligere dominerende (4 ), og støttes delvis i Nasjonal faglig retningslinje, som flere av forfatterne var med å utarbeide i 2017 (5 ).
Behandlingseffekter
Effekt på attakkhyppighet for aktuelle medikamenter er vist i Tabell 1 (6 –9 ) Fordi komparator og sykdomsaktivitet før studiestart varierer, fremgår ikke hvilket preparat som er mest effektivt. Nettverksanalyser, slik som i Folkehelseinstituttets metodevurdering fra 2019, kan belyse dette (10 ), men bygger vanligvis på kortvarige studier av selekterte pasienter. Forløpsstudier basert på registre med lang oppfølgingstid gir klinisk relevant kunnskap om langsiktig behandlingseffekt og risiko (11 ).
Tabell 1
Nøkkelopplysninger om sykdomsbegrensende medikamenter mot attakkpreget multippel sklerose (RRMS)
Reduksjon av attakker i fase III-studier (6 )
Administrasjon (6 )
Relevant komorbiditet
Egnet ved barneønske (7 , 8 )
Betydningsfull reduksjon av vasksineresponser (9 )
Godkjent indikasjon
Godkjent av beslutningsforum
Alemtuzumab1
50–54 % vs. interferon beta
Intravenøst årlig i to år
Immunsvikt
Delvis
Sannsynlig forbigående
Svært aktiv RRMS
Ja
Okrelizumab
46–47 % vs. interferon beta
Intravenøst halvårlig
Immunsvikt
Ja
Ja
RRMS og PPMS
Nei
Ofatumumab
50–60 % vs. teriflunomid
Subkutant månedlig
Immunsvikt
Nei
Sannsynlig ja
RRMS
I prosess
Rituksimab
Ikke gjennomført
Intravenøst halvårlig
Immunsvikt
ja
Ja
Ikke søkt
Ja, registreres i MS-registeret
Natalizumab
68 % vs. placebo
Intravenøst månedlig
JCV-bærer
Delvis
Nei
Svært aktiv RRMS
Ikke til nye pasienter
Kladribin
55 % vs. placebo
Peroralt årlig i to år
Immunsvikt
ja
Ukjent
Høyaktiv RRMS
Ja
Fingolimod
48 % og 52 % vs. placebo
Peroralt daglig
Immunsvikt
Nei
Ja
Svært aktiv RRMS, også barn
Ikke til nye pasienter
Ozanimod
39 % og 49 % vs. interferon beta
Peroralt daglig
Immunsvikt
Nei
Sannsynlig ja
Aktiv RRMS
Ja
Dimetylfumarat
44–53 % vs. placebo
Peroralt daglig
Immunsvikt
Nei
Nei
RRMS
Ja
Teriflunomid
32 % vs. placebo
Peroralt daglig
Immunsvikt
Nei
Nei
RRMS
Ja
Interferon beta
19–32 % vs. placebo
Selvinjeksjon hver 2. til 14. dag
Depresjon
Ja
Nei
RRMS, CIS, SPMS
Ja
Glatirameracetat
29–34 % vs. placebo
Selvinjeksjon fra daglig til tre ganger i uken
Nei
Ja
Nei
RRMS
Ja
Både nettverksanalyser og forløpsstudier tilsier at natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab og ofatumumab er blant de mest effektive medikamentene. Fase II-studier med hyppige MR-undersøkelser viser også at effekten inntrer raskt (11 ). Kladribin, fingolimod og ozanimod er også mer effektive enn «førstelinjepreparatene» interferon beta, glatirameracetat og teriflunomid (11 ).
I mangel av fase III-studier er forløpsstudier og fase II-studier kunnskapsgrunnlaget for bruken av rituksimab ved multippel sklerose (12 ). Som okrelizumab og ofatumumab er rituksimab et monoklonalt antistoff som dreper B-lymfocytter. Rituksimab er mer immunogent, men utover sjeldne tilfeller av serumsyke er betydningen av dette usikker (13 ).
Langtidseffekten på invaliditetsutvikling er viktigere enn attakkfrekvens, men er vanskeligere å fastslå fordi registreringsstudiene kun varer to år. Registerstudier og oppfølgingsstudier viser imidlertid at effekten på attakker samsvarer med effekten på invaliditetsutvikling (2 , 3 ). Studier av hjerneatrofi og biomarkører for nevronskade støtter dette (14 ). En samlet vurdering tilsier at natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab, ofatumumab, rituksimab, kladribin, fingolimod og ozanimod er potente («høyeffektive») ved attakkpreget multippel sklerose.
Risikostratifisering
Potente preparater tolereres gjennomgående bedre enn mindre effektive, men kan medføre større risiko. Alemtuzumab skiller seg ut ved at nær halvparten av pasientene utvikler Graves’ sykdom eller annen autoimmunitet. Videre har opportunistiske infeksjoner og akutt angiopati forårsaket dødsfall kort tid etter behandling (15 ). Sykehusinnkjøps spesialistgruppe sidestiller derfor ikke alemtuzumab med annen MS-behandling. Natalizumab kan forårsake progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) hos bærere av JC-virus. Andre potente MS-preparater, ikke minst rituksimab og okrelizumab, reduserer vaksineresponser og øker risikoen for infeksjoner (16 ).
Mulighet for risikostratifisering har nå redusert risikoen ved potent behandling betydelig
Risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati ved natalizumab kan nesten elimineres ved å ikke behandle bærere av JC-virus, og reduseres betydelig for de øvrige ved å øke intervallene mellom infusjonene (17 ). For de andre medikamentene kan risikoen reduseres ved å ta hensyn til komorbiditet ved medikamentvalg (Tabell 1).
Ingen av MS-preparatene ser ut til å gi nevneverdig økt risiko for covid-19-infeksjon. Rituksimab og okrelizumab er i registerstudier forbundet med økt behov for intensivbehandling og ventilasjonsstøtte, men ikke for død (18 ).
Behandlingsstrategier
Da sammenhengen mellom natalizumab og progressiv multifokal leukoencefalopati ble avdekket i 2006, kunne man ikke identifisere risikopasienter. Eskaleringsstrategien var da berettiget ut fra et føre-var-prinsipp. Mulighet for risikostratifisering har nå redusert risikoen ved potent behandling betydelig. Videre tilsier klinisk erfaring at mindre effektiv behandling ofte avbrytes på grunn av manglende effekt eller bivirkninger. Det tar flere måneder å etablere full effekt av ny behandling. Pasientene blir eldre og gjennomgår flere inflammatoriske attakker, og har økt risiko for komplikasjoner og redusert effekt når potent behandling omsider initieres.
En alternativ strategi er å anbefale potent behandling dersom prognostiske faktorer som attakkfrekvens, antall lesjoner på MR og affeksjon av hjernestammen og ryggmargen indikerer alvorlig forløp. Slike faktorer gjenspeiler i stor grad tidligere sykdomsaktivitet. Selv om de predikerer prognosen på gruppenivå, er det usikkert om de predikerer behandlingsnytte på individnivå. Langtidsprognosen ved diagnosetidspunktet er vanligvis så usikker at prognostiske faktorer ikke forsvarer oppstart med mindre effektiv behandling.
Både pivotalstudier, forløpsstudier og effekt på biomarkører tilsier at rask oppstart av potent behandling gir mest nytte og minst risiko over tid (2 , 3 , 19 , 20 ). Vi vil derfor som hovedregel anbefale umiddelbar oppstart av potente medikamenter ved attakkpreget multippel sklerose (Figur 1). Aktuelle unntak er pasienter som på grunn av alder eller komorbiditet har særlig stor behandlingsrisiko (Tabell 1), og der mange års observasjonstid siden symptomdebut tilsier et godartet sykdomsforløp.
Figur 1 Flytskjema for behandlingsvalg ved attakkpreget multippel sklerose (RRMS). Behandlingsbeslutninger foretas sammen med pasienten etter individuelt tilpasset informasjon. Pasienter med nydiagnostisert attakkpreget multippel sklerose bør som hovedregel tilbys potent behandling med natalizumab, okrelizumab, ofatumumab, rituksimab, kladribin, fingolimod eller ozanimod. Viktige momenter ved valg mellom disse medikamentene fremgår i boksen til høyre. Ved betydelig sykdomsgjennombrudd i form av attakk eller MR-aktivitet bør om mulig mer effektiv terapi vurderes. Hos pasienter som allerede bruker et potent medikament gir ikke medikamentbytte nødvendigvis bedre sykdomskontroll. Overgang fra natalizumab, fingolimod og ozanimod til annen behandling kan tvert imot utløse overskytende sykdomsaktivitet (rebound). Behandlingsbytter må derfor overveies og planlegges grundig, og pågående behandling ikke seponeres før tidspunktet for oppstart av ny behandling er kjent.
Valg av potent medikament
Forskjellene i effekt, risiko og annen behandlingsrelatert belastning mellom de fleste potente medikamentene er usikre. Preparatvalg avhenger derfor oftest av andre forhold (Tabell 1).
Ved uttalt inflammatorisk aktivitet anbefaler vi preparater med raskt innsettende effekt, som natalizumab, okrelizumab eller rituksimab.
Multippel sklerose rammer ofte unge kvinner. Mange svangerskap er ikke planlagte, og behandlingsskifter øker risikoen for sykdomsaktivitet. Fertile kvinner bør derfor tilbys behandling som muliggjør svangerskap uten behandlingsavbrudd.
Forskjellene i effekt, risiko og annen behandlingsrelatert belastning mellom de fleste potente medikamentene er usikre. Preparatvalg avhenger derfor oftest av andre forhold
Kladribin, okrelizumab og rituksimab virker lenge etter at de er eliminert fra kroppen, og er derfor godt egnet for fertile kvinner. Alemtuzumab har samme egenskap, men risikoen for Graves’ sykdom krever nøye overvåkning under svangerskap. Natalizumab kan brukes fram til siste trimester. Behandlingsavbrudd kan likevel forårsake alvorlig sykdomsgjennombrudd. Fingolimod og ozanimod er sannsynligvis teratogene, og behandlingsavbrudd kan gi kraftig sykdomsgjennombrudd. De er derfor mindre egnet for fertile kvinner.
Komorbiditet som immunsvikt, kroniske infeksjoner, leversykdom, hjertesykdom, hypertensjon og uveitt påvirker terapivalg (Tabell 1). Natalizumab gir lite immunsuppresjon og kan være velegnet hos pasienter med immunsvikt eller kroniske infeksjoner. Noen MS-medikamenter har også effekt mot andre sykdommer, som natalizumab og ozanimod mot inflammatorisk tarmsykdom og dimetylfumarat mot psoriasis.
Avslutning av behandling
Det har tradisjonelt vært vanlig å avslutte immunmodulerende behandling etter overgang til sekundær progressiv sykdom. Under potent behandling er det imidlertid vanskelig å vite om pasienter med langsom progredierende funksjonssvikt fortsatt har latent attakkpreget sykdom.
Det er betydelig risiko for alvorlige attakker ved seponering av natalizumab, fingolimod og ozanimod, og man bør derfor være svært varsom ved seponering av disse preparatene. På den annen side øker risikoen ved immunsuppresjon med alderen, og godkjent dosering bygger på studier av pasienter under 60 år. For natalizumab og rituksimab tyder observasjonsstudier på likeverdig effekt ved økte intervaller mellom doseringene (13 , 21 ), men generelt mangler god kunnskap om når og hvordan immunmodulerende behandling bør nedtrappes, og pasientene må alltid følges klinisk og radiologisk.
Ettersom alemtuzumab og kladribin vanligvis ikke redoseres, unngår man spørsmål om behandlingsavslutning.
Hematopoietisk stamcelletransplantasjon
Høydosert cytostatika med autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon reduserer i åpne studier sykdomsaktiviteten ved attakkpreget multippel sklerose svært effektivt (22 ). Risikoen for alvorlige komplikasjoner er lav hos ellers friske og yngre pasienter. I Norge tilbys behandlingen ved Haukeland universitetssjukehus på streng indikasjon, hovedsakelig gjennom en randomisert studie. Behandlingen kan bli aktuell for flere pasienter i fremtiden.
Progressiv multippel sklerose
Fase III-studier viser moderat effekt av okrelizumab og siponimod ved primær og sekundær progressiv sykdom, fortrinnsvis hos pasienter med attakker eller nye MR-lesjoner (23 ). Disse medikamentene er ikke godkjente av Beslutningsforum. Ettersom effekten sannsynligvis skyldes hemming av lymfocyttangrep, anbefaler vi behandlingsforsøk med andre potente medikamenter til yngre pasienter med rask klinisk forverring, attakker eller MR-aktivitet.
Økonomi og regulatoriske forhold
Utgiftene til MS-medikamenter var i 2019 nesten en milliard kroner (Anne Helen Ognøy, Sykehusinnkjøp, personlig meddelelse). Prisene forhandles av Sykehusinnkjøp og er unntatt offentlighet. Etter helseøkonomisk vurdering i Folkehelseinstituttets metodevurdering stanset Beslutningsforum i 2019 oppstart av fingolimod og natalizumab, selv om kostnadene ikke avvek fra medikamenter fagmiljøet bedømmer som likeverdige.
Persontilpasset potent behandling bør være hovedregelen
Beslutningsforum sa også nei til å innføre siponimod og okrelizumab. De har senere avslått alle søknader fra fagmiljøet om unntak for subgrupper av pasienter, men har innført rituksimab som er rundt 20 ganger rimeligere enn okrelizumab. Rituksimab var i 2019 det mest brukte preparatet mot multippel sklerose i Norge (8 ). Store regionale forskjeller kan gjenspeile ulik holdning til å behandle utenfor godkjent indikasjon og uten støtte i fase III-studier. Det gjennomføres nå sammenlignende studier med okrelizumab og kladribin. Den godkjente indikasjonen for andre potente MS-medikamenter er gjennomgående snevrere enn klinisk praksis (Tabell 1). Behandling utenfor godkjent indikasjon er således utbredt og økende.
Konklusjon
Rask og effektiv behandling av attakkpreget multippel sklerose bedrer prognosen betydelig. Persontilpasset potent behandling bør være hovedregelen. Nasjonal faglig retningslinje må revideres fortløpende i takt med fagutviklingen.
