Tidlig aktivitet hos respiratorpasienter – en metaanalyse

Metode

Vi har rapportert oversikten i henhold til PRISMAs sjekkliste for systematiske oversikter (9). Protokollen er publisert i PROSPERO (International Prospective Register of Systematic Reviews) med registreringsnummer CRD42017058780 (10). Det ble, før oppstart av arbeidet, gjort en protokollendring der avvenningstid ble føyd til primærutfallsmålene.

Seleksjonskriteriene inkluderte pasienter over 18 år behandlet med respirator i intensivavdeling, nærmere bestemt oralintuberte eller trakeotomerte pasienter. Intervensjonene var respirasjonsmuskeltrening, ledet aktive og aktive øvelser for ekstremitetene, mobilisering til sengekant, til sittende (stol), stående eller gående stilling samt bruk av sengesykkel. Kontrollgruppene fikk ingen behandling, annen behandling eller narrebehandling. Primære utfallsmål var varighet av respiratorbehandling, avvenningstid fra respirator og dødelighet på sykehus, ved 1–3 måneder, 1–6 måneder og etter ett år. Sekundære utfallsmål var liggetid i intensivavdeling og på sykehus samt uheldige hendelser. Cochrane definerer uheldige hendelser (adverse events) som et ugunstig eller skadelig utfall som forekommer under eller etter en intervensjon, men som ikke nødvendigvis er forårsaket av denne. Det skilles på alvorlige og mindre alvorlige uheldige hendelser (11). Vi inkluderte kun publiserte randomiserte, kontrollerte studier (RCT).

Vi gjennomførte, med hjelp fra spesialbibliotekar, et systematisk søk etter litteratur publisert i perioden 1.1.2006–27.4.2020 i databasene Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE, Cinahl, PubMed, PEDro, SweMed+, Allied and Complementary Medicine Database (AMED), The Cochrane Library og OTseeker. Vi kombinerte tekst- og emneord som beskrev populasjon og intervensjon. Søket ble begrenset til engelsk og skandinavisk språk og randomiserte, kontrollerte studier og systematiske oversikter (se appendiks 1 for detaljert søkestrategi). I tillegg ble UpToDate, Mobilization Network og Intensive Care Medicine, tidsskriftet til The European Society of Intensive Care Medicine, håndsøkt. Seleksjon av studier ble gjort ved at titler og sammendrag, og deretter fulltekstartikler, ble gjennomgått av to forfattere uavhengig av hverandre. Seleksjonen ble gjort i henhold til forhåndsdefinerte og piloterte seleksjonskriterier (ramme 1).

Dataekstraksjon til studiekarakteristikker (tabell 1) ble foretatt av én forfatter og sjekket av en annen. Data til metaanalysene ble ekstrahert av to forfattere uavhengig av hverandre. Dataene ble analysert i Review Manager 5 (RevMan 5) i en tilfeldig effektmodell, ettersom det eksisterte forholdsvis stor klinisk heterogenitet mellom studiene (12). For kontinuerlige variabler ble samlet effekt presentert som gjennomsnittsforskjell mellom gruppene (MD) og 95 % konfidensintervall (KI). For dikotome variabler ble samlet effekt presentert som oddsratio (OR), et effektmål for odds for en hendelse på angitt tidspunkt, og 95 % KI. Statistisk heterogenitet mellom studiene er oppgitt i prosent som I².

Kontinuerlige variabler oppgitt som median og interkvartilbredde ble regnet om til gjennomsnitt og standardavvik (SD) for å kunne inngå i metaanalysene (13). Vi undersøkte ved sensitivitetsanalyser om resultatene i metaanalysene ble endret ved inklusjon av disse studiene. Metodisk kvalitet ble vurdert av to uavhengige forfattere etter kriteriene angitt i Cochranes verktøy for estimering av risiko for systematisk skjevhet (14). Ved uenighet ble en tredjeperson konsultert. Sensitivitetsanalyser ble gjort for å undersøke om risiko for systematisk skjevhet påvirket resultatene. Det ble gjort subgruppeanalyser innenfor studiene av tidlig mobilisering, med hensyn til antall behandlinger og aktivitetsgraden i kontrollgruppenes intervensjon. To forfattere undersøkte tilliten til dokumentasjonen i studiene med lav risiko for systematisk skjevhet ved hjelp av GRADE-metoden (8). Som ledd i denne metoden ble publikasjonsskjevhet vurdert.

Resultater

3 270 unike titler og sammendrag ble identifisert og lest. Av disse ble 90 artikler lest i fulltekst. 17 studier ble inkludert (15–31) og 73 ekskludert (figur 1).

Figur 1 Flytdiagram over utvelgelsesprosessen av studier i kunnskapsgrunnlaget.

Totalt 1 805 pasienter ble inkludert og antall deltakere varierte mellom 19 og 308. Det er oppgitt resultater for til sammen 1 782 pasienter. Gjennomsnittlig alder var i underkant av 60 år, og det var 56,2 % menn. I 13 av studiene var det pasienter fra blandet eller ikke spesifisert intensivavdeling (15, 17–19, 21–24, 27–31). To av studiene inkluderte pasienter fra medisinsk intensivavdeling (20, 26) og to fra kirurgisk intensivavdeling (16, 25). Det var noe varierende sykelighet blant deltakerne (appendiks 2). Intervensjonen bestod av inspirasjonsmuskeltrening i tre studier (21, 22, 24), sengesykling i fire studier (15, 17, 29, 30) og øvrig tidlig mobilisering i ti studier (16, 18–20, 23, 25–28, 31). Vi identifiserte ingen studier med ekspirasjonstrening som møtte seleksjonskriteriene våre. Intervensjonene i kontrollgruppene er i analysene kalt standard behandling, og bestod i ingen behandling, annen behandling eller narrebehandling. Et fellestrekk for kontrollgruppene var at deltakerne her fikk mer passive, senere eller mindre intensive tiltak enn deltakerne i intervensjonsgruppene.

Risiko for systematisk skjevhet var lav i ni og middels i åtte av de inkluderte studiene (figur 2). Ingen av traktdiagrammene (funnel plot) indikerte publikasjonsskjevhet i analysene (appendiks 3). Resultater fra studiene med lav risiko for systematisk skjevhet presenteres i det følgende.

Figur 2 Oversikt over risiko for systematisk skjevhet.

Primærutfall

Tidlig mobilisering versus standard behandling ga kortere respiratorbehandling (−1,43 døgn; 95 % KI −2,68 til −0,18, p = 0,02, fire studier, 335 pasienter), med middels tillit til dokumentasjonen (figur 3).

Figur 3 Balansediagram for utfallsmålet varighet av respiratorbehandling angitt i antall døgn. Sammenligning mellom tidlig mobilisering og standard behandling. De inkluderte studiene har lav risiko for systematisk skjevhet.

Ved inklusjon av studier med middels risiko for systematisk skjevhet ble det betydelig større statistisk heterogenitet i analysene, I ² = 78 %. Samlet effekt var noe større, men mer usikker (−1,76 døgn; 95 % KI −3,48 til −0,03, p = 0,05, åtte studier, 671 pasienter) (figur 4).

Figur 4 Balansediagram for utfallsmålet varighet av respiratorbehandling angitt i antall døgn. Sammenligning mellom tidlig mobilisering og standard behandling. Studier med middels risiko for systematisk skjevhet er inkludert (subgrupper).

Inspirasjonsmuskeltrening versus standard behandling viste ingen effekt på varighet av respiratorbehandling (−0,11 døgn; 95 % KI −1,76 til 1,53, p = 0,89, to studier, 146 pasienter), med liten tillit til dokumentasjonen (resultat ikke vist, kan fås ved å kontakte førsteforfatter).

Avvenningstid fra respirator ble ikke rapportert i studiene med tidlig mobilisering med lav risiko for systematisk skjevhet. Inspirasjonsmuskeltrening versus standard behandling viste ikke effekt (−0,33 døgn; 95 % KI −1,31 til 0,65, p = 0,51, én studie, 77 pasienter), med liten tillit til dokumentasjonen (resultat ikke vist, kan fås ved å kontakte førsteforfatter)_.

Metaanalyser basert på dokumentasjonen med middels tillit, fant ingen effekt av treningen på dødelighet (resultat ikke vist, kan fås ved å kontakte førsteforfatter)_.

Sekundærutfall

Tidlig mobilisering versus standard behandling ga kortere liggetid i intensivavdeling (−1,08 døgn; 95 % KI −1,95 til −0,21, p = 0,02, sju studier, 1 143 pasienter), med middels tillit til dokumentasjonen (figur 5).

Figur 5 Balansediagram for utfallsmålet liggetid i intensivavdeling angitt i antall døgn. Sammenligning mellom tidlig mobilisering og standard behandling. De inkluderte studiene har lav risiko for systematisk skjevhet.

Ved inklusjon av studier med middels risiko for systematisk skjevhet ble det betydelig større statistisk heterogenitet i analysene, I ² = 76 %. Samlet effekt var noe større, men mer usikker (−1,74 døgn; 95 % KI −3,32 til −0,15, p = 0,03, 13 studier, 1 597 pasienter) (figur 6). Det var ingen effekt på liggetid på sykehus (resultat ikke vist, kan fås ved å kontakte førsteforfatter), med middels tillit til dokumentasjonen. Ingen av studiene rapporterte effekt av inspirasjonsmuskeltrening på liggetid.

Figur 6 Balansediagram for utfallsmålet liggetid i intensivavdeling angitt i antall dager. Sammenligning mellom tidlig mobilisering og standard behandling. Studier med middels risiko for systematisk skjevhet er inkludert (subgrupper).

Tilliten til dokumentasjonen og årsaker for nedgradering er oppsummert i tabell 2a og b, der GRADE-metoden er brukt for vurdering.

Tabell 2a 

Resultattabell der tilliten til dokumentasjonen er vurdert etter GRADE-metoden. MD = gjennomsnittsforskjell, OR = oddsratio.

Utfallsmål		Absolutt effekt (95 % KI)			Relativ effekt (95 % KI)	Antall deltakere (antall studier)	Tillit til dokumentasjonen (GRADE)
		Risiko ved standard behandling	Risiko ved tidlig mobilisering
Varighet av respiratorbehandling		–	MD 1,43 lavere (2,68 lavere til 0,18 lavere)		-	335 (4)	Middels1
Dødelighet på sykehus		161 per 1 000	12 per 1 000 (55 til 42)		OR 0,90 (0,61 til 1,33)	835 (6)	Middels2
Dødelighet etter 1–3 måneder		73 per 1 000	34 per 1 000 (62 til 51)		OR 0,51 (0,14 til 1,80)	200 (1)	Middels3
Dødelighet etter 1–6 måneder		200 per 1 000	20 per 1 000 (70 til 45)		OR 0,95 (0,54 til 1,65)	723 (3)	Middels2
Liggetid i intensivavdeling		–	MD 1,08 lavere (1,95 lavere til 0,21 lavere)		–	1 143 (7)	Middels2
Liggetid på sykehus		–	MD 0,62 lavere (2,89 lavere til 1,65 høyere)		–	1 143 (7)	Middels2

¹Samlet antall deltakere er under 400

²Brede konfidensintervaller i studiene

³Det er kun én studie i analysen

Tabell 2b 

Resultattabell der tilliten til dokumentasjonen er vurdert etter GRADE-metoden. MD = gjennomsnittsforskjell, OR = oddsratio.

Utfallsmål		Absolutt effekt (95 % KI)			Relativ effekt (95 % KI)	Antall deltakere (antall studier)	Tillit til dokumentasjonen (GRADE)
		Risiko ved standard behandling	Risiko ved inspirasjons- muskeltrening
Varighet av respiratorbehandling		–	MD 0,11 lavere (1,76 lavere til 1,53 høyere)		–	146 (2)	Liten1, 2
Avvenningstid fra respirator		–	MD 0,33 lavere (1,31 lavere til 0,65 høyere)		–	77 (1)	Liten1,3
Dødelighet på sykehus		99 per 1 000	36 per 1 000 (78 til 77)		OR 0,62 (0,19 til 2,03)	161 (2)	Middels2

¹Samlet antall deltakere er under 400

²Brede konfidensintervaller i studiene

³Det er kun én studie i analysen

Diskusjon

Denne systematiske oversikten omfattet 17 randomiserte, kontrollerte studier av inspirasjonsmuskeltrening og tidlig mobilisering. Metaanalysene viser at tidlig mobilisering kan føre til kortere respiratorbehandlingstid og kortere liggetid i intensivavdeling. Vi fant ingen effekt av tidlig mobilisering på avvenningstid fra respirator, med kun én studie i sammenligningen. Tidlig mobilisering ga heller ingen effekt på dødelighet eller liggetid på sykehus. Analysene av inspirasjonsmuskeltrening viste ingen effekt på varighet av respiratorbehandling eller avvenningstid fra respirator eller på dødelighet på sykehus.

Dokumentasjonsgrunnlaget for inspirasjonsmuskeltrening var lite, og resultatene må tolkes med forsiktighet. Det var beskrevet få uheldige hendelser knyttet til bruken av tidlig mobilisering og inspirasjonsmuskeltrening, og kun to alvorlige uheldige hendelser.

Vi fant at tidlig mobilisering i gjennomsnitt reduserte varighet av respiratorbehandling med halvannet døgn sammenlignet med standard behandling. Connolly og medarbeidere fant også en positiv effekt av tidlig mobilisering på varighet av respiratorbehandling i sin oversikt over systematiske oversikter (32). Vi fant ingen effekt av inspirasjonsmuskeltrening på dette utfallsmålet. Reduksjon av respiratortiden er beskrevet som et mål i Norsk intensivregisters årsrapport fra 2019 (1). Kortere respiratortid vil trolig kunne føre til færre komplikasjoner, økt kapasitet og reduserte kostnader for intensivavdelingene.

Vi fant ingen studier med lav risiko for systematisk skjevhet der man hadde undersøkt effekten av tidlig mobilisering på avvenningstid fra respirator. Kun én studie av inspirasjonsmuskeltrening undersøkte dette utfallsmålet. Vorona og medarbeidere fant i sin systematiske oversikt av inspirasjonsmuskeltrening effekt på avvenningstiden fra respirator (33). Elkins og medarbeidere fant i sin systematiske oversikt at inspirasjonsmuskeltrening førte til høyere andel vellykkede avvenningsforsøk fra respirator (34). Avvenningstid fra respirator er et utfallmål som er avhengig av flere faktorer, blant annet hvilke kriterier man benytter for å kategorisere pasienten som avvenningsklar, samt hvordan selve avvenningen er gjennomført (34).

Våre analyser viste at verken tidlig mobilisering eller inspirasjonsmuskeltrening hadde effekt på dødelighet. I to tidligere systematiske oversikter der man sammenlignet tidlig mobilisering med standard behandling, fant man også lik dødelighet i gruppene (35, 36).

Tidlig mobilisering førte til om lag ett døgn kortere liggetid i intensivavdeling. Vi kunne ikke påvise effekt på liggetiden på sykehus. Kayambu og medarbeidere fant effekt på liggetid både i intensivavdeling og på sykehus (36). Kortere liggetid i intensivavdeling vil, i likhet med kortere respiratorbehandlingstid, føre til færre komplikasjoner for pasientene og potensielt gi økt kapasitet og færre kostnader.

Vi fant få uheldige hendelser. Dette var rapportert i kun 1,4 % av mobiliseringsøktene i studiene. En tidligere systematisk oversikt og metaanalyse viste at uheldige hendelser forekom ved 2,6 % av mobiliseringsøktene og at dette fikk uheldige konsekvenser for pasientene i 0,6 % av tilfellene (37). Det ble oppgitt null uheldige hendelser i studiene av inspirasjonsmuskeltrening. Det må tas høyde for at det kan være uheldige hendelser som ikke har blitt rapportert. Det er også en utfordring at uheldige hendelser er ulikt definert i studiene, og i noen studier er det heller ikke predefinert (11). Primærstudier har vist at tidlig mobilisering i intensivavdeling er trygt og gjennomførbart (37, 38).

Det er metodiske begrensninger i arbeidet vårt. Studiene av tidlig mobilisering hadde variasjon i tiltak både i intervensjons- og kontrollgrupper, og kontrollgruppenes tiltak var dårlig beskrevet i flere av studiene. Disse faktorene kan ha hatt innvirkning på resultatene, som kan ha blitt mer heterogene. Vi har gjort subgruppeanalyser for å forsøke å samle studier som er mer like, uten at vi fant signifikant forskjell mellom gruppene. Det er også et kjent problem innen intensivforskning, der man har en relativt høy tidlig dødelighet, at det kan være problematisk å få gode oppfølgingsdata. Utfallsmålene i denne oversikten kan være konfundert av dette (39).

Det er kun utført blinding i to av studiene i de presenterte metaanalysene (21, 23). Det er vanskelig å blinde deltakere og personell for intervensjonene vi har inkludert. Vi har gitt høy risiko for manglende blinding, men ikke trukket for dette i GRADE-metoden, fordi vi tror det ikke påvirket resultatene. Wood og medarbeidere fant i sin metaepidemiologiske oversikt med 146 metaanalyser lite bevis for at manglende blinding fører til overdrevet effekt ved objektive utfallsmål (40).

Vi har harde utfallsmål som ikke sier noe om livskvalitet, selvhjulpenhet eller andre pasientrapporterte utfallsmål. Slike utfallsmål er klinisk relevante og av stor betydning for pasienter og pårørende. Tipping og medarbeidere fant at høy dose av tidlig mobilisering er assosiert med økt livskvalitet etter seks måneder (35).

Det er flere styrker ved vår systematiske oversikt og metaanalyse. Vi gjennomførte et grundig, systematisk litteratursøk. To uavhengige forfattere har bidratt i utvelgelsen av studier, ekstraksjon av data og kvalitetsvurderingen, noe som hever kvaliteten på arbeidet. Kvaliteten på studiene er også forholdsvis høy, ettersom vi ekskluderte studier med høy risiko for systematisk skjevhet.

Kliniske implikasjoner av analysene våre er at tidlig mobilisering av voksne intensivpasienter med respirator bør gjennomføres i praksis. Studier har vist at det er trygt og gjennomførbart (38, 41). Imidlertid finnes det en rekke opplevde barrierer som påvirker gjennomføringen av tidlig mobilisering på intensivavdeling (42). Praksisstudier har vist at tidlig mobilisering av intensivpasienter i liten grad blir gjennomført (43, 44). Øvrebø fant i sin studie om mobiliseringspraksis på intensivavdeling ved Stavanger universitetssjukehus at intensivpasienter første gang ble mobilisert etter i gjennomsnitt åtte døgn med respiratorbehandling. Det gikk i gjennomsnitt fem døgn fra pasientene var mobiliseringsklare til de ble mobilisert. På dagvakter ble 40 % av mobiliseringsklare respiratorpasienter mobilisert, mens 21 % av mobiliseringsklare respiratorpasienter ble mobilisert på kveldsvakter. Denne studien viser at det også i Norge er behov for kvalitetsarbeid med hensyn til tidlig mobilisering av intensivpasienter med respiratorbehandling (45).

Det pågår en del studier av alle intervensjonene vi har undersøkt. Det vil være spesielt interessant å følge studiene om sengesykling, ettersom de fleste eksisterende studiene undersøker sikkerhet og gjennomførbarhet ved denne typen mobilisering.