UNAIDS og WHO (1) anslo at det ved utgangen av 2001 var 40 millioner mennesker i verden med HIV-infeksjon. Dette inkluderte 18 millioner kvinner og 2,7 millioner barn, og 95 % av de HIV-smittede levde i den fattige del av verden. Antall nysmittede i 2001 ble anslått til fem millioner. Av disse var 1,1 millioner kvinner og 800 000 barn under 15 år. 90 % av disse barna var smittet av sine HIV-positive mødre.
Tall fra Norge, utarbeidet av Nasjonalt folkehelseinstitutt (2), viser at det ved begynnelsen av år 2000 var påvist 2 016 HIV-smittede i Norge, av disse var 536 kvinner. Det ble i 1999 påvist i alt 147 nye HIV-smittede, av disse var 53 kvinner. Dette var det høyeste tallet på nydiagnostiserte noensinne i Norge. 75 % av disse er smittet i utlandet, og 58 % er av utenlandsk herkomst. Ved HIV-screeningen av gravide og abortsøkende kvinner ble det i 1999 oppdaget sju nye tilfeller av HIV-infeksjon, fire av kvinnene var fra Afrika og tre fra Thailand. I perioden 1983 – 2000 er det registrert totalt 15 HIV-infiserte barn under 15 år. Fire av disse er født i andre land enn Norge. Risikoen for mor-til-barn-smitte varierer i ulike deler av verden. Europa har den laveste, med en risiko på ca. 14 %, mens Afrika ligger på topp, med en risiko på 40 – 50 % (3 – 8).
Formålet med denne undersøkelsen var å kartlegge antatte risikofaktorer hos mødrene og forekomst av mor-barn-smitte hos mødre og barn undersøkt ved Ullevål universitetssykehus. Resultatene er diskutert i lys av internasjonale studier av faktorer assosiert med økt risiko for smitte.
Materiale og metoder
Materialet omfatter barn født av HIV-positive kvinner fulgt ved Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus og andre barn født av HIV-positive mødre som har vært til behandling eller utredning ved Barneavdelingen, Ullevål universitetssykehus fra 1983 til mai 2000. Barn som ikke er født i Norge, er ekskludert.
Ved gjennomgang av journalene ble det samlet inn opplysninger om maternelle faktorer, obstetriske faktorer og faktorer relatert til barnet som antas å kunne ha betydning for HIV-smitte fra mor til barn.
Maternelle og obstetriske faktorer
Kvinnene ble klassifisert til følgende risikogrupper: høyendemisk fødeland, smitte ved intravenøst sprøytemisbruk, heteroseksuell smitte og annen eller ukjent smittemåte.
Sykdomsstadium ble klassifisert i samsvar med internasjonal stadieinndeling i asymptomatisk (stadium A), AIDS-relatert sykdomskompleks (AIDS related complex) (stadium B) og AIDS (stadium C).
Antall CD4-positive lymfocytter i blod så nær opptil fødselen som mulig ble registrert. Hos de fleste av kvinnene har vi resultater fra en måned på hver side av fødselstidspunktet. Der vi har valget mellom prøvesvar som er tatt før fødsel, og prøvesvar som er tatt etter fødsel, har vi valgt svar fra før fødselen. CD4-tall mangler for åtte av kvinnene.
Måling av HIV-RNA-konsentrasjon i plasma er gjort hos alle unntatt en av kvinnene som fødte i 1997 eller senere.
Bruk av antivirale midler under svangerskapet og ved fødsel,forløsningsmetode, rifter og fødselsvarighet ble registrert.
Faktorer relatert til barnet
Svangerskapsuke ved fødsel, fødselsvekt, behandling av barnet med antivirale midler og amming ble registrert.
Resultater av undersøkelse av HIV-status (HIV-antistoff, HIV-RNA-PCR) per 1.7. 2000 er innhentet.
For noen barn var det ikke mulig å finne deres endelige HIV-status ut fra tilgjengelige journaler. Vi har da sammenholdt våre data med MSIS-tall over HIV-smittede barn per 31.12. 2001.
Hvis det ikke er registrert noen positive barn i MSIS født i det aktuelle tidsrom, er barnet blitt registrert som ikke HIV-smittet, da meldingssystemet antas å fange opp alle HIV-smittede barn født i Norge (Ø. Nilsen, Folkehelseinstituttet, personlig meddelelse).
Resultater
Vi identifiserte 57 fødsler hos 53 kvinner (tab 1). Fire av kvinnene har født to ganger. Åtte barn er blitt HIV-smittet, mens 49 av barna er HIV-negative. To barn som ikke er inkludert i materialet, ble født av mødre med negativ HIV-test i svangerskapet, men både mor og barn ble senere påvist å være HIV-smittet. De to mødrene antas å være smittet av HIV-positiv partner i svangerskap eller i begge tilfellene mest sannsynlig etter fødselen, og barna antas å være smittet ved amming. Vårt materiale omfatter derfor alle unntatt ett av barna født i Norge som antas å være smittet under svangerskap eller ved fødsel.
|
Tabell 1 Barn født av HIV-positive mødre 1983 – 2000
|
|
Fødsler med
|
|
|
Pasientmateriale
|
HIV-negative barn
|
HIV-positive barn
|
Totalt
|
|
HIV-positive kvinner
|
|
|
|
|
Ullevål universitetssykehus
|
43
|
6
|
49
|
|
Andre sykehus
|
6
|
2
|
8
|
|
Totalt
|
49
|
8
|
57
|
Maternelle og obstetriske faktorer
Tabell 2 viser forekomst av antatte risikofaktorer hos HIV-positive mødre og deres barn.
|
Tabell 2 Risikofaktorer hos HIV-positive mødre og deres barn
|
|
Risikofaktorer
|
Totalt
|
HIV-negative barn
|
HIV-positive barn
|
|
|
Risikogruppe
|
|
|
|
|
|
Sprøytemisbruker
|
26
|
22
|
4
|
|
|
Høyendemisk fødeland
|
14
|
13
|
1
|
|
|
Heteroseksuell smitte
|
13
|
13
|
0
|
|
|
Annen/ukjent
|
4
|
1
|
3
|
|
|
|
|
|
|
|
CD4-positive lymfocytter ved fødsel, x 10⁹/l, gjennomsnitt (variasjonsbredde)
|
0,47
|
0,47
|
0,44
|
|
|
(0,10 – 1,23)
|
(0,10 – 1,23)
|
(0,13 – 0,68)
|
|
|
(n = 49)¹
|
(n = 45)¹
|
(n = 4)¹
|
|
|
|
|
|
|
|
Sykdomsstadium (CDC-stadium)
|
|
|
|
|
|
A asymptomatisk
|
47
|
39
|
8
|
|
|
B AIDS-relatert sykdomskompleks
|
7
|
7
|
0
|
|
|
C AIDS
|
1
|
1
|
0
|
|
|
Ukjent
|
2
|
2
|
0
|
|
|
|
|
|
|
|
Fødselsvarighet i timer, gjennomsnitt (variasjonsbredde)
|
6,7
|
7
|
4,5
|
|
|
(1 – 22)
|
(1 – 22,4)
|
(4 – 7,5)
|
|
|
(n = 28)¹
|
(n = 25)¹
|
(n = 3)¹
|
|
|
|
|
|
|
|
Svangerskapsuke ved fødsel, gjennomsnitt (variasjonsbredde)
|
39
|
39
|
40
|
|
|
(35 – 41)
|
(35 – 41)
|
(39 – 41)
|
|
|
(n = 53)¹
|
(n = 47)¹
|
(n = 6)¹
|
|
|
|
|
|
|
|
Fødselsmåte
|
|
|
|
|
|
Vaginal fødsel
|
40
|
34
|
6
|
|
|
Hastekeisersnitt
|
4
|
2
|
2
|
|
|
Elektivt keisersnitt
|
12
|
12
|
0
|
|
|
Ukjent
|
1
|
1
|
0
|
|
|
|
|
|
|
|
Antiviral behandling
|
|
|
|
|
|
Mor
|
|
|
|
|
|
Ingen
|
22
|
18
|
4
|
|
|
Monoterapi
|
18
|
14
|
4
|
|
|
Kombinasjonsterapi
|
17
|
17
|
0
|
|
|
Barn
|
|
|
|
|
|
Ingen
|
44
|
36
|
8
|
|
|
Zidovudin²
|
13
|
13
|
0
|
|
|
[i]
|
CD4-tall foreligger hos fire av mødrene som har født ett HIV-smittet barn. Bare en hadde tegn på alvorlig immunsvikt med CD4-tall < 0,2 · 10⁹/l, og ingen av mødrene hadde kliniske tegn på immunsvikt. HIV-RNA-verdier ved fødsel foreligger hos 15 kvinner som alle fikk HIV-negative barn. Sju kvinner hadde ikke målbart HIV-RNA-nivå rundt fødselstidspunktet. Blant de resterende åtte, hadde fem kvinner HIV-RNA over 500 (520 – 57 100) kopier/ml.
Alle tre risikogrupper er representert i materialet, men ingen viser signifikant overhyppighet med henblikk på smitteoverføring til barnet.
Alle de åtte barna som ble HIV-smittet, ble født vaginalt eller ved keisersnitt etter start av fødsel. Elektivt keisersnitt er i økende grad blitt utført på bakgrunn av rapporter om redusert smitterisiko. Etter 1.1. 1999 er alle barn unntatt ett født på denne måten. Opplysninger om tidspunkt for vannavgang var mangelfulle. Fødselsvarigheten var gjennomsnittlig lengre hos kvinner som fikk HIV-negative barn. Men forskjellen fra fødsler hvor barnet ble HIV-smittet er ikke statistisk signifikant.
Faktorer relatert til barnet
Barn født før uke 37 er regnet som premature, dette gjaldt kun for ett HIV-negativt barn. Barnet som var født i uke 35, ble bedømt til 38,5 uker svangerskapsalder.
Opplysning om fødselsvekt mangler hos to barn. Ett HIV-smittet barn og tre HIV-negative barn hadde fødselsvekt under 2 500 g. Ingen barn hadde fødselsvekt under 2 000 g.
Antiviral behandling
De fire kvinnene som overførte HIV-smitte til barnet og samtidig mottok behandling, fikk alle monoterapi med zidovudin. Fra 1996 har standardbehandling av HIV-infeksjon vært kombinasjonsbehandling med: i 1996 to antivirale medikamenter og fra 1997 med tre eller flere medikamenter. Etter 1996 har i alt 17 kvinner fått kombinasjonsbehandling med to eller flere medikamenter, og ingen av disse overførte HIV-smitte til sine barn. Hos åtte av disse ble det gjort elektivt keisersnitt og ni fødte vaginalt.
Alle barn født av HIV-positive mødre har fra og med januar 1998 fått profylaktisk antiviral behandling. Standardbehandling er zidovudin mikstur i seks uker. Ingen av de 13 barna som fikk behandling, ble smittet. Transmisjonsraten for ikke-behandlede barn er 18 %. Samtlige av de behandlede barna hadde også mødre som fikk antiviral kombinasjonsbehandling.
Ved statistisk sammenlikning med khikvadrattest er det en signifikant forskjell i mor-til-barn-smitte mellom mødre som har fått kombinasjonsbehandling og mødre som ikke har fått behandling eller som bare har fått zidovudin alene (p < 0,05). Da behandling av barnet bare er gitt til barn av mødre som har fått kombinasjonsbehandling, og da elektivt keisersnitt i de fleste tilfeller ble utført samtidig med behandling av mor og barn, er det ikke mulig i dette materialet å vurdere den relative betydningen av disse profylaktiske tiltakene.
Diskusjon
Maternelle CD4-tall
Risikoen for HIV-smitte har i en rekke undersøkelser vært assosiert med kliniske tegn til langtkommen immunsvikt og lave CD4-tall (4 – 9). I flere av undersøkelsene har HIV-smitte vært assosiert med CD4-tall under 0,2 · 10⁹/l. Kliniske tegn til immunsvikt er i vårt materiale påvist hos åtte kvinner før fødsel – en av disse hadde AIDS – og alle fikk HIV-negative barn. Det er ingen signifikant forskjell i CD4-tall mellom de mødre som fikk HIV-infiserte og de som fikk HIV-negative barn.
Maternell risikogruppe
Internasjonale studier har vist at bruk av harde stoffer og sprøytemisbruk under graviditeten er en reell risikofaktor for vertikal smitte (10). In vitro er det vist at kokain og morfin kan fremme HIV-replikasjon. Derimot er det ikke funnet noen sammenheng mellom tidligere sprøytemisbruk og smitteoverføring (6). Abstinenssymptomer etter fødselen er assosiert med økt transmisjonsrate av HIV (4). To av barna i vårt tallmateriale fikk abstinenssymptomer, disse barna er ikke smittet. Det ble i vårt materiale ikke registrert om de som er smittet via sprøytemisbruk fremdeles misbrukte narkotika, men det er ingen sikker forskjell i mor-til-barn-smitte mellom de ulike risikogruppene.
Forløsningsmetode og fødselsvarighet
Basert på resultatet av flere undersøkelser (5, 11 – 16) har man i Norge siden 1998 anbefalt elektivt keisersnitt for alle HIV-positive kvinner uansett immunstatus, virustall eller type behandling (17). Noen har imidlertid konkludert med at keisersnitt ikke gir signifikant risikoreduksjon(6, 18).Et viktig ankepunkt mot disse undersøkelsene er at mange ikke skiller mellom elektivt keisersnitt og hastekeisersnitt. En metaanalyse av flere europeiske og nordamerikanske undersøkelser konkluderer med at bare keisersnitt utført før riene starter og før vannavgang, gir beskyttelse mot vertikal smitte (19). Denne beskyttende effekten gjelder både medikamentelt behandlede og ubehandlede mødre. I en annen artikkel (20) hevdes det imidlertid at med de antivirale medikamenter som finnes i dag, og med den gode effekten de har på pasienten, så er det lite sannsynlig at profylaktisk keisersnitt senker risikoen for perinatal smitte nevneverdig hos kvinner som får antiviral behandling under graviditeten. Hos kvinner som av ulike grunner ikke har fått effektiv antiviral behandling, eller hos dem som ikke får tilfredsstillende reduksjon av HIV-RNA-konsentrasjon i blodet, bør likevel forløsningen skje ved elektivt keisersnitt. I vårt materiale har det vært økende bruk av keisersnitt med årene, og ingen av barna født ved elektivt keisersnitt er blitt smittet. Flere undersøkelser har funnet assosiasjon mellom smitteoverføring og tidlig vannavgang, langvarig fødsel og operative inngrep i tilknytning til vaginal fødsel (4, 6, 10, 11, 21). I vårt materiale har vi ikke kunnet påvise noen betydning av disse faktorene.
Prematuritet
Fødsel før 37. uke og fødselsvekt under 2 500 g har i flere undersøkelser vært assosiert med smitteoverføring til barnet (4, 5, 6, 21). Denne sammenhengen var også signifikant i tilfeller der det var gitt behandling med zidovudin. I vårt materiale ble bare ett HIV-negativt barn født før 37. uke, mens ett av de HIV-smittede barna veide 2 450 g.
Amming
Virussykdommer kan overføres til barn gjennom morsmelk (22). To av kvinnene i vårt materiale smittet mest sannsynlig barnet sitt gjennom amming. Disse barna er ikke inkludert i vår studie da mødrene var HIV-negative ved HIV-testing i svangerskapet. Ingen av kvinnene i vår studie har ammet sine barn, da man tidlig gikk ut og anbefalte HIV-positive mødre å avstå fra amming.
HIV-RNA-nivå hos mor og antiviral behandling av mor og barn
Virusmengden i morens blod ansees nå som den viktigste faktor assosiert med risikoen for vertikal smitte (7, 16, 21, 23, 24). Det er godt dokumentert at antiviral behandling av moren i svangerskapet reduserer virusmengden i blodet, og at denne behandling sammen med behandling av barnet etter fødselen reduserer smitteoverføring (4, 7, 19, 25). Dette ble først vist i en placebokontrollert, randomisert undersøkelse fra 1994. Smitterisikoen ble i denne undersøkelsen redusert fra 26 % til 8 % ved behandling med zidovudin (7, 13). Ut fra denne studien var det ikke mulig å si hvilke behandlingskomponenter som var av betydning, og nytten av zidovudin til barnet etter fødselen er blitt betvilt (8). Zidovudin til barnet ble derfor ikke gitt i vårt materiale før fra 1998. I flere materialer er det imidlertid påvist at effekten av antiviral behandling av mor er større enn det man kan forvente ut fra reduksjon i virusmengde (7, 21, 26). Dette er antatt dels å skyldes overgang av antivirale midler til barnet før fødselen og dels at behandling av moren før fødsel har en profylaktisk effekt hos barnet, siden medikamentet krysser placenta (7). Undersøkelsene over effekten av antiviral behandling viser også at tilnærmet alle barn blir smittet perinatalt.
Ved undersøkelser gjort i den tredje verden, der det ofte er vanskelig å gjennomføre et omfattende og dyrt behandlingsregime, kan et kortere behandlingsregime for mor og barn gi gode resultater. Bruk av nevirapin i slike regimer synes å gi bedre effekt enn zidovudin. Dette har vært satt i forbindelse med at nevirapin har lang halveringstid og at selv om bare mor behandles, vil midlet kunne gi en posteksposisjonell profylakseeffekt hos barnet (27).
Virusmengden i plasma er fra 1997 målt som antall HIV-RNA-kopier per milliliter plasma. Når det gjelder alle barn født etter dette tidspunktet, har både mor og barn fått antiviral behandling. Ingen barn er smittet i denne perioden. HIV-RNA-verdi ved fødsel har hos seks av mødrene vært < 50 og resten har hatt relativt lave verdier.
I vårt materiale er fire av 18 barn hvor mor fikk monoterapi med zidovudin under graviditeten smittet. Ingen av disse barna fikk profylaktisk behandling. Våre funn kan derfor også tale for at behandling av barna er viktig. Fra 1999 har vi som en følge av disse resultater gitt nevirapin i tillegg i tilknytning til fødselen hos de pasienter som fortsatt har målbar virusmengde i plasma. Vi synes også man kan diskutere om elektivt keisersnitt er nødvendig hvis virusmengden hos mor ikke er målbar før fødselen.
Det har vært diskutert om zidovudin eller andre antivirale midler mot HIV under svangerskapet kan gi fosterskader (16, 28 – 30). Systematisk registrering av bivirkninger av disse midlene gitt under graviditet har imidlertid ikke vist noen assosiasjon mellom antiviral behandling og fosterskade. Erfaringene med zidovudin er her omfattende, men det foreligger også data om et stadig økende antall HIV-positive gravide som har fått moderne kombinasjonsbehandling uten at det er påvist noen økt risiko for fosterskade (30).
HIV-positive kvinner bør derfor etter vårt syn tilbys moderne kombinasjonsbehandling under siste del av graviditeten og under fødselen. Barna bør behandles med zidovudin og eventuelt også med nevirapin de første uker etter fødselen. Kvinner som fortsatt har målbart HIV-RNA-nivå i plasma i siste svangerskapsmåned, bør forløses ved elektivt keisersnitt i 38. svangerskapsuke (31, 32).
