Episodiske ataksier

Antje Herrmann; Geir J. Braathen; Michael Bjørn Russell

Episodiske ataksier

Background.

Episodic ataxias (EAs) exist in sporadic and familial forms. They have considerable genetic and clinical heterogeneity. Better understanding of the disorders will hopefully improve management.

Material and methods.

This review is based on personal experience and recent literature.

Results.

EAs are rare autosomal dominant paroxysmic disorders. At present, five forms have been identified. EA 1 is caused by mutations in the potassium channel gene KCNA1 on chromosome 12p13, EA 2 by mutations in the calcium channel gene CACNA1A gene on chromosome 19p13, and EA 5 by mutations in the calcium channel gene CACNB4β4 on chromosome 2q22-q23. Neither gene nor linkage has been identified for EA 3 and 4. As the name indicates, EAs are characterized by paroxystic ataxia. Patients with EA 1 also have interictal myokymia. EAs are characterized by both locus and allelic heterogeneity, since different genes can cause an almost similar phenotype and different mutations in a gene can cause different disorders. Beside EA, mutations in the KCNA1 gene can cause partial epilepsy and myokymia alone, mutations in the CACNA1A gene can cause familial hemiplegic migraine 1 and spinocerebellar ataxia 6, while mutations in the CACNB4β4 gene can cause generalized epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy. EA can often be efficiently treated with acetazolamide.

Interpretation.

EAs are rare autosomal dominant disorders caused by mutations in ion-channel genes. The disorders are not life threatening but disabling without treatment or when medical treatment is ineffective or not tolerated.

Antje Herrmann, Geir J. Braathen, Michael Bjørn Russell Om forfatterne

Se alle artikler

Antje Herrmann

Email: antje.herrmanncommat;ahus.no

Akershus universitetssykehus

1478 Lørenskog

Nevrologisk avdeling

Se alle artikler

Geir J. Braathen

Fakultetsdivisjonen Akershus universitetssykehus

Universitetet i Oslo

Institutt for klinisk epidemiologi og molekylær biologi (Epi-Gen)

Akershus universitetssykehus

Nevrologisk avdeling

Akershus universitetssykehus

Se alle artikler

Michael Bjørn Russell

Akershus universitetssykehus

Fakultetsdivisjonen Akershus universitetssykehus

Universitetet i Oslo

Nevrologisk avdeling

Sammendrag

Bakgrunn.

Episodiske ataksier er klinisk og genetisk heterogene lidelser. Økt kunnskap vil forhåpentligvis føre til bedre håndtering av tilstandene.

Materiale og metode.

Oversikten er bygd på litteraturgjennomgang og personlige erfaringer.

Resultater.

Episodiske ataksier er sjeldne autosomalt dominant arvelige paroksystiske lidelser. Det finnes fem former. Episodisk ataksi type 1 er forårsaket av mutasjoner i KCNA1-genet på kromosom 12p13 som koder for en K⁺-ionekanal, type 2 i CACNA1A-genet på kromosom 19p13 og type 5 i CACNBβ4-genet på kromosom 2q22-q23 som begge koder for en Ca²⁺-ionekanal. Episodisk ataksi type 3 og 4 er ikke genetisk karakterisert. Episodiske ataksier gir klinisk paroksystisk ataksi. Type 1 er i tillegg karakterisert av myokymier. Episodiske ataksier utviser både locusheterogenitet og allelheterogenitet, idet mutasjoner i forskjellige gener kan gi ens symptomer og forskjellige mutasjoner i samme gen kan gi forskjellige sykdommer. Således kan mutasjoner i KCNA1-genet også forårsake partiell epilepsi og myokymi, mutasjoner i CACNA1A kan også forårsake familiær hemiplegisk migrene og spinocerebellar ataksi type 6 (SCA6), og mutasjoner i CACNBβ4 kan også forårsake generalisert epilepsi og juvenil myoklon epilepsi. Acetazolamid har ofte god effekt på episodiske ataksier.

Fortolkning.

De episodiske ataksier er genetisk og fenotypisk heterogene sjeldne autosomalt dominant arvelige lidelser. Sykdommene er ikke livstruende, men er ofte invalidiserende uten behandling eller hvis medikamentell behandling er ineffektiv eller tolereres dårlig.

Skjul Artikkel

En rekke nevrologiske tilstander som episodiske ataksier, epilepsi og familiær hemiplegisk migrene er paroksystiske (1 - 2). Sykdommene kan være forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler som enten transporterer K⁺, Na⁺eller Ca²⁺. I denne artikkelen gis det en kort oversikt over de vesentlige kliniske og genetiske aspekter ved episodiske ataksier, som ikke må forveksles med spinocerebellare ataksier (SCA) som er jevnt progredierende lidelser (3).

Forekomst

Episodiske ataksier forekommer både sporadisk og familiært (1, 4). Begge former er relativt sjeldne, men antakelig underdiagnostisert. Ved søk på «episodic ataxia» på PubMed fant vi 244 artikler, hvorav langt hovedparten er publisert etter 1980 (5). Det er foreløpig beskrevet seks typer av episodiske ataksier. Her omtales type 1 - 5, mens episodisk ataksi med paroksystisk koreoatetose og spastisitet er karakterisert av spastisk paraparese mellom anfallene og er omtalt annetsteds (6). Episodisk ataksi type 1 og 2 er hyppigst forekommende (1, 2, 7 - 10). Type 3 er foreløpig kun beskrevet i familier fra North Carolina, antakelig på grunn av en felles mutasjon (founder effect). Episodisk ataksi type 4 er beskrevet i en enkelt kanadisk familie og type 5 i en enkelt fransk-kanadisk familie (11 - 13)

Klinikk

Episodiske ataksier er en klinisk heterogen gruppe av sykdommer som er karakterisert av residiverende anfall med cerebellar ataksi. I tabell 1 beskrives de kliniske symptomene ved de forskjellige typene. Symptomene varierer både intra- og interfamiliært. Ved episodisk ataksi type 1 er det fravær av nystagmus (7 - 9). Myokymi (ramme 1) ses interiktalt periorbitalt, perioralt og ved laterale bevegelser av fingrer når hånden er avslappet, og kan påvises med EMG (7). Noen pasienter med episodisk ataksi type 2 og 3 utvikler en progredierende cerebellar ataksi med gangvansker, trunkal instabilitet og dysartri (10, 11). EEG kan ved både episodisk ataksi type 1 og 2 vise uspesifikk paroksysmal, langsom aktivitet (14).

Tabell

undefined

Tabell 1 Kliniske symptomer ved episodisk ataksi
	Episodisk ataksi
Symptomer	Type 1	Type 2	Type 3	Type 4	Type 5
Debut	10 - 20 år	Barne- og ungdomsalderen	30 - 60 år	1 - 42 år	20 - 30 år

Varighet	Sekunder-minutter	Minutter-timer (dager)	15 - 30 min	< 30 min	Timer-dager

Hyppighet	Opptil flere ganger daglig	Meget varierende	-	-	Sjelden til hyppig

Iktale symptomer	Ataksi, ustøhet, myokymier og enkelte har partiell epilepsi Ingen nystagmus	Ataksi, ustøhet, manglende truncuskontroll, dysartri og nystagmus. Vertigo, kvalme, oppkast, diplopi og generell svakhet kan også forekomme. Hemiplegisk migrene forekommer sjelden	Ataksi, svimmelhet, diplopi, kvalme, oppkast og tinnitus	Ataksi, svimmelhet, tinnitus, hodepine og diplopi	Ataksi, ustøhet og for øvrig symptomer som ved episodisk ataksi type 2. Febrile kramper kan forekomme

Interiktale symptomer	Myokymier	Blikkretningsnystagmus, ev. down-beat-nystagmus og mild gangataksi	-	Myokymi	Spontan, nedadrettet nystagmus og blikkretningsnystagmus, mild dysartri og trunkal ataksi

Utløsende faktorer	Fysisk aktivitet, stress og forskrekkelse	Fysisk og psykisk belastning, alkohol og kaffe	-	Fysisk aktivitet	-

Terminologi

Myokymier = grove, bølgeaktige og ofte rytmiske muskelbevegelser

Paroksysme = anfallsvis opptreden eller forverring av en sykdom eller sykdommens symptomer

Ataksi = (gr. manglende orden) manglende eller påvirket orden av bevegelsesmønstre

Genetikk

Episodiske ataksier er en genetisk heterogen gruppe av autosomalt dominant hereditære ataksier, men sporadiske tilfeller er beskrevet (4). Genene for episodisk ataksi type 1, 2 og 5 er identifisert, mens type 3 og 4 skyldes ukjente gener hvor det fortsatt heller ikke er funnet kobling. Noen mutasjonsbærere av de forskjellige former for episodiske ataksier er asymptomatiske (inkomplett penetrans).

Episodisk ataksi type 1 skyldes punktmutasjoner i KCNA1-genet på kromosom 12p13, som koder for den poredannende α1A-subenheten av en spenningsavhengig K⁺-ionekanal (7 - 9). Figur 1A og B viser KCNA1 ionekanalen. Denne ionekanal forekommer i sentralnervesystemet, og finnes også i hjertet, skjelettmuskulatur, retina og bukspyttkjertelen, men pasienter utvikler bare symptomer fra hjerne og skjelettmuskulatur (14, 15). De forskjellige mutasjoner i KCNA1-genet antas å øke den nevronale eksitabilitet. KNCA1-genets ekspresjon i de inhibitoriske GABAerge purkinjenevroner kan forklare de cerebellare symptomer (16), mens ekspresjon i de motoriske nevroners terminaler kan forklare myokymien (17). Mutasjoner i KNCA1-genet kan klinisk presentere seg som episodisk ataksi type 1, episodisk ataksi type 1 og partiell epilepsi, partiell epilepsi og myokymi eller myokymi alene (7 - 9). Det at forskjellige mutasjoner i det samme gen kan forårsake forskjellige sykdommer, kalles allelheterogenitet.

KCNA1- og CACNA1A-ionekanalene. a) Skjematisk tegning av KCNA1 transmembrane subenhet. b) Illustrasjon av de fire subenheter som danner KCNA1-ionekanalen. c) Skjematisk tegning av CACNA1A transmembrane subenheter. Basert på (14)

Episodisk ataksi type 2 forårsakes av forskjellige mutasjoner i CACNA1A-genet på kromosom 19p13, som koder for α1A-subenheten av en hjernespesifikk P/Q type spenningsavhengig Ca²⁺-ionekanal (2). Subenheten er sammensatt av fire homologe domener, hvert bestående av seks transmembrane segmenter. Disse er forbundet via ekstra- og intracellulære slynger. Slyngen imellom det femte og sjette segmentet av alle fire domener danner selve ioneporen. Figur 1C viser CACNA1A-ionekanalen. Sammensetning av aminosyrene i slyngene bestemmer kanalens ioneselektivitet. CACNA1A-genet består av 47 eksoner som særlig uttrykkes i de cerebellare purkinjecellene. Det er beskrevet missens- og nonsensmutasjoner, delesjoner, insersjoner og CAG-repetisjoner i CACNA1A. Episodisk ataksi type 2 er forårsaket av mutasjoner som gir anledning til et trunkert protein og dermed tap av funksjon. En familie med episodisk ataksi type 2 hadde en punktmutasjon i CACNA1A (18). Forskjellige punktmutasjoner i det samme gen forårsaker familiær hemiplegisk migrene 1, som er en sjelden autosomalt dominant lidelse karakterisert av migrene og forbigående lammelser og sensoriske forstyrrelser (2). Mange av familiær hemiplegisk migrene 1-familiene har også paroksystiske eller progredierende cerebellare symptomer som nystagmus og gangataksi. Økt antall CAG-repetisjoner i den C-terminale ende gir anledning til spinocerebellar ataksi type 6 (SCA6) som er en jevnt progredierende cerebellar ataksi (19). Det er beskrevet en enkelt familie med svær progredierende cerebellar ataksi med en punktmutasjon i CACNA1A-genet (20). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet, hvor forskjellige mutasjoner i det samme gen kan være årsak til forskjellige sykdommer.

Episodisk ataksi type 5 er forårsaket av en punktmutasjon i CACNB4β4-genet på kromosom 2q22-q23, som koder for β₄-delen av en spenningsavhengig Ca²⁺-ionekanal (13). Foreløpig er det kun beskrevet en fransk-kanadisk familie med episodisk ataksi forårsaket av denne punktmutasjonen. Den samme mutasjon i en tysk familie forårsaker generalisert epilepsi som kan utløses ved søvnmangel eller komplekse kognitive funksjoner (13). En annen mutasjon i det samme gen som er årsak til et stoppkodon gir juvenil myoklon epilepsi og absenser (13). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet.

Behandling

Acetazolamid, en karbonanhydrasehemmer, brukes i behandlingen av episodisk ataksi. Virkningsmekanismen antas å være en stabilisering av ionekanalen ved å senke den intracellulære pH-verdien i hjernevev. Effekten av acetazolamid varierer imellom de forskjellige typer av episodiske ataksier. Omkring halvparten av dem som har type 1 og 90 % av dem som har type 2, har effekt av acetazolamid (14). Pasienter med episodisk ataksi type 3 har ingen effekt av acetazolamid, mens det virker på pasienter med type 4 og 5 (11 - 13). 4-aminopyridin, en K⁺-kanalblokker, er rapportert effektivt hos to personer med episodisk ataksi type 2 med påvist mutasjon (21).

Konklusjon

Episodisk ataksi type 1 - 5 er sjeldne autosomalt dominante lidelser forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler. Tilstandene kjennetegnes av paroksystisk cerebellar ataksi, med stor intra- og interfamiliær symptomvariasjon. Det er svært viktig å diagnostisere sykdommene siden det finnes medikamentell behandling.

Vis Hovedfunn

Episodisk ataksi er sjeldne autosomalt dominante lidelser
Barn av affiserte har 50 % risiko for å arve mutasjonen
Penetransen er inkomplett
Symptombildet kan variere betraktelig
Symptomer og nevrologiske utfall kan være av forbigående eller permanent karakter
Det finnes symptomatisk behandling

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Vis Litteratur

Kullmann DM, Hanna MG. Neurological disorders caused by inherited ion-channel mutation. Lancet Neurology 2002; 1: 157 - 66.

Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996; 87: 543 - 52.

Tallaksen CM, Dietrichs E. Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser - spinocerebellære lidelser Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2233 - 5.

Julien J, Denier C, Ferrer X et al. Sporadic late onset paroxysmal cerebellar ataxia in four unrelated patients: a new disease? J Neurol 2001; 248: 209 - 14.

PubMed www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi (15.10.2004).

Dietrichs E, Tallaksen CM. Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser - dystoni, tremor og chorea Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2236 - 7.

Browne DL, Gancher ST, Nutt JG et al. Episodic ataxia/myokymia syndrome is associated with point mutations in the human potassium channel gene, KCNA1. Nat Genet 1994; 8: 136 - 40.

Comu S, Giuliani M, Narayanan V. Episodic ataxia and myokymia syndrome: a new mutation of potassium channel gene Kv1.1. Ann Neurol 1996; 40: 684 - 7.

Eunson LH, Rea R, Zuberi SM et al. Clinical, genetic, and expression studies of mutations in the potassium channel gene KCNA1 reveal new phenotypic variability. Ann Neurol 2000; 48: 647 - 56.

Jen J, Kim GW, Baloh RW. Clinical spectrum of episodic ataxia type 2. Neurology 2004; 62: 17 - 22.

Damji KF, Allingham RR, Pollock SC et al. Periodic vestibulocerebellar ataxia, an autosomal dominant ataxia with defective smooth pursuit, is genetically distinct from other autosomal dominant ataxias. Arch Neurol 1996; 53: 338 - 44.

Steckley JL, Ebers GC, Cader MZ et al. An autosomal dominant disorder with episodic ataxia, vertigo, and tinnitus. Neurology 2001; 57: 1499 - 502.

Escayg A, De Waard M, Lee DD et al. Coding and noncoding variation of the human calcium-channel beta4-subunit gene CACNB4 in patients with idiopathic generalized epilepsy and episodic ataxia. Am J Hum Genet 2000; 66: 1531 - 9.

Baloh RW, Jen JC. Genetics of familial episodic vertigo and ataxia. Ann N Y Acad Sci 2002; 956: 338 - 45.

Kullmann DM, Rea R, Spauschub A et al. The inherited episodic ataxias: How well do we understand the disease mechanisms? Neuroscientist 2001; 7: 80 - 8.

Zhang CL, Messing A, Chiu SY. Specific alteration of spontaneous GABAergic inhibition in cerebellar Purkinje cells in mice lacking the potassium channel Kv1.1. J Neurosci 1999; 19: 2852 - 64.

Zhou L, Zhang CL, Messing A et al. Temperature-sensitive neuromuscular transmission in Kv1.1 null mice: a role of potassium channels under the myelin sheath in young nerves. J Neurosci 1998; 18: 7000 - 15.

Denier C, Ducros A, Durr A et al. Missense CACNA1A mutation causing episodic ataxia type 2. Arch Neurol 2001; 58: 292 - 5.

Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA 6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat Genet 1997; 15: 62 - 9.

Yue Q, Jen JC, Nelson SF et al. Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium channel gene. Am J Hum Genet 1997; 61: 1078 - 87.

Strupp M, Kalla R, Dichgans M et al. Treatment of episodic ataxia type 2 with the potassium channel blocker 4-aminopyridine. Neurology 2004; 62: 1623 - 5.

Vis Kommentarer( 0 )

Kommentarer

(0)

Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Publisert: 11. august 2005

Utgave 15, 11. august 2005

Tidsskr Nor Lægeforen 2005;

125: 2005-7

Old Drupal 7 Site

Hovedmeny

Episodiske ataksier

Background.

Material and methods.

Results.

Interpretation.

Bakgrunn.

Materiale og metode.

Resultater.

Fortolkning.

Forekomst

Klinikk

Terminologi

Genetikk

Behandling

Konklusjon

Kommentarer

Anbefalte artikler