En rekke nevrologiske tilstander som episodiske ataksier, epilepsi og familiær hemiplegisk migrene er paroksystiske (1 - 2 ). Sykdommene kan være forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler som enten transporterer K+ , Na+ eller Ca2+ . I denne artikkelen gis det en kort oversikt over de vesentlige kliniske og genetiske aspekter ved episodiske ataksier, som ikke må forveksles med spinocerebellare ataksier (SCA) som er jevnt progredierende lidelser (3 ).
Forekomst
Episodiske ataksier forekommer både sporadisk og familiært (1 , 4 ). Begge former er relativt sjeldne, men antakelig underdiagnostisert. Ved søk på «episodic ataxia» på PubMed fant vi 244 artikler, hvorav langt hovedparten er publisert etter 1980 (5 ). Det er foreløpig beskrevet seks typer av episodiske ataksier. Her omtales type 1 - 5, mens episodisk ataksi med paroksystisk koreoatetose og spastisitet er karakterisert av spastisk paraparese mellom anfallene og er omtalt annetsteds (6 ). Episodisk ataksi type 1 og 2 er hyppigst forekommende (1 , 2 , 7 - 10 ). Type 3 er foreløpig kun beskrevet i familier fra North Carolina, antakelig på grunn av en felles mutasjon (founder effect). Episodisk ataksi type 4 er beskrevet i en enkelt kanadisk familie og type 5 i en enkelt fransk-kanadisk familie (11 - 13 )
Klinikk
Episodiske ataksier er en klinisk heterogen gruppe av sykdommer som er karakterisert av residiverende anfall med cerebellar ataksi. I tabell 1 beskrives de kliniske symptomene ved de forskjellige typene. Symptomene varierer både intra- og interfamiliært. Ved episodisk ataksi type 1 er det fravær av nystagmus (7 - 9 ). Myokymi (ramme 1) ses interiktalt periorbitalt, perioralt og ved laterale bevegelser av fingrer når hånden er avslappet, og kan påvises med EMG (7 ). Noen pasienter med episodisk ataksi type 2 og 3 utvikler en progredierende cerebellar ataksi med gangvansker, trunkal instabilitet og dysartri (10 , 11 ). EEG kan ved både episodisk ataksi type 1 og 2 vise uspesifikk paroksysmal, langsom aktivitet (14 ).
Tabell 1 Kliniske symptomer ved episodisk ataksi
Episodisk ataksi
Symptomer
Type 1
Type 2
Type 3
Type 4
Type 5
Debut
10 - 20 år
Barne- og ungdomsalderen
30 - 60 år
1 - 42 år
20 - 30 år
Varighet
Sekunder-minutter
Minutter-timer (dager)
15 - 30 min
< 30 min
Timer-dager
Hyppighet
Opptil flere ganger daglig
Meget varierende
-
-
Sjelden til hyppig
Iktale symptomer
Ataksi, ustøhet, myokymier og enkelte har partiell epilepsi
Ingen nystagmus
Ataksi, ustøhet, manglende truncuskontroll, dysartri og nystagmus. Vertigo, kvalme, oppkast, diplopi og generell svakhet kan også forekomme. Hemiplegisk migrene forekommer sjelden
Ataksi, svimmelhet, diplopi, kvalme, oppkast og tinnitus
Ataksi, svimmelhet, tinnitus, hodepine og diplopi
Ataksi, ustøhet og for øvrig symptomer som ved episodisk ataksi type 2. Febrile kramper kan forekomme
Interiktale symptomer
Myokymier
Blikkretningsnystagmus, ev. down-beat-nystagmus og mild gangataksi
-
Myokymi
Spontan, nedadrettet nystagmus og blikkretningsnystagmus, mild dysartri og trunkal ataksi
Utløsende faktorer
Fysisk aktivitet, stress og forskrekkelse
Fysisk og psykisk belastning, alkohol og kaffe
-
Fysisk aktivitet
-
Terminologi
Myokymier = grove, bølgeaktige og ofte rytmiske muskelbevegelser
Paroksysme = anfallsvis opptreden eller forverring av en sykdom eller sykdommens symptomer
Ataksi = (gr. manglende orden) manglende eller påvirket orden av bevegelsesmønstre
Genetikk
Episodiske ataksier er en genetisk heterogen gruppe av autosomalt dominant hereditære ataksier, men sporadiske tilfeller er beskrevet (4 ). Genene for episodisk ataksi type 1, 2 og 5 er identifisert, mens type 3 og 4 skyldes ukjente gener hvor det fortsatt heller ikke er funnet kobling. Noen mutasjonsbærere av de forskjellige former for episodiske ataksier er asymptomatiske (inkomplett penetrans).
Episodisk ataksi type 1 skyldes punktmutasjoner i KCNA1-genet på kromosom 12p13, som koder for den poredannende α1A-subenheten av en spenningsavhengig K+ -ionekanal (7 - 9 ). Figur 1A og B viser KCNA1 ionekanalen. Denne ionekanal forekommer i sentralnervesystemet, og finnes også i hjertet, skjelettmuskulatur, retina og bukspyttkjertelen, men pasienter utvikler bare symptomer fra hjerne og skjelettmuskulatur (14 , 15 ). De forskjellige mutasjoner i KCNA1-genet antas å øke den nevronale eksitabilitet. KNCA1-genets ekspresjon i de inhibitoriske GABAerge purkinjenevroner kan forklare de cerebellare symptomer (16 ), mens ekspresjon i de motoriske nevroners terminaler kan forklare myokymien (17 ). Mutasjoner i KNCA1-genet kan klinisk presentere seg som episodisk ataksi type 1, episodisk ataksi type 1 og partiell epilepsi, partiell epilepsi og myokymi eller myokymi alene (7 - 9 ). Det at forskjellige mutasjoner i det samme gen kan forårsake forskjellige sykdommer, kalles allelheterogenitet.
KCNA1- og CACNA1A-ionekanalene. a) Skjematisk tegning av KCNA1 transmembrane subenhet. b) Illustrasjon av de fire subenheter som danner KCNA1-ionekanalen. c) Skjematisk tegning av CACNA1A transmembrane subenheter. Basert på (14 )
Episodisk ataksi type 2 forårsakes av forskjellige mutasjoner i CACNA1A-genet på kromosom 19p13, som koder for α1A-subenheten av en hjernespesifikk P/Q type spenningsavhengig Ca2+ -ionekanal (2 ). Subenheten er sammensatt av fire homologe domener, hvert bestående av seks transmembrane segmenter. Disse er forbundet via ekstra- og intracellulære slynger. Slyngen imellom det femte og sjette segmentet av alle fire domener danner selve ioneporen. Figur 1C viser CACNA1A-ionekanalen. Sammensetning av aminosyrene i slyngene bestemmer kanalens ioneselektivitet. CACNA1A-genet består av 47 eksoner som særlig uttrykkes i de cerebellare purkinjecellene. Det er beskrevet missens- og nonsensmutasjoner, delesjoner, insersjoner og CAG-repetisjoner i CACNA1A. Episodisk ataksi type 2 er forårsaket av mutasjoner som gir anledning til et trunkert protein og dermed tap av funksjon. En familie med episodisk ataksi type 2 hadde en punktmutasjon i CACNA1A (18 ). Forskjellige punktmutasjoner i det samme gen forårsaker familiær hemiplegisk migrene 1, som er en sjelden autosomalt dominant lidelse karakterisert av migrene og forbigående lammelser og sensoriske forstyrrelser (2 ). Mange av familiær hemiplegisk migrene 1-familiene har også paroksystiske eller progredierende cerebellare symptomer som nystagmus og gangataksi. Økt antall CAG-repetisjoner i den C-terminale ende gir anledning til spinocerebellar ataksi type 6 (SCA6) som er en jevnt progredierende cerebellar ataksi (19 ). Det er beskrevet en enkelt familie med svær progredierende cerebellar ataksi med en punktmutasjon i CACNA1A-genet (20 ). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet, hvor forskjellige mutasjoner i det samme gen kan være årsak til forskjellige sykdommer.
Episodisk ataksi type 5 er forårsaket av en punktmutasjon i CACNB4β4-genet på kromosom 2q22-q23, som koder for β₄-delen av en spenningsavhengig Ca2+ -ionekanal (13 ). Foreløpig er det kun beskrevet en fransk-kanadisk familie med episodisk ataksi forårsaket av denne punktmutasjonen. Den samme mutasjon i en tysk familie forårsaker generalisert epilepsi som kan utløses ved søvnmangel eller komplekse kognitive funksjoner (13 ). En annen mutasjon i det samme gen som er årsak til et stoppkodon gir juvenil myoklon epilepsi og absenser (13 ). Dette er igjen et eksempel på allelheterogenitet.
Behandling
Acetazolamid, en karbonanhydrasehemmer, brukes i behandlingen av episodisk ataksi. Virkningsmekanismen antas å være en stabilisering av ionekanalen ved å senke den intracellulære pH-verdien i hjernevev. Effekten av acetazolamid varierer imellom de forskjellige typer av episodiske ataksier. Omkring halvparten av dem som har type 1 og 90 % av dem som har type 2, har effekt av acetazolamid (14 ). Pasienter med episodisk ataksi type 3 har ingen effekt av acetazolamid, mens det virker på pasienter med type 4 og 5 (11 - 13 ). 4-aminopyridin, en K+ -kanalblokker, er rapportert effektivt hos to personer med episodisk ataksi type 2 med påvist mutasjon (21 ).
Konklusjon
Episodisk ataksi type 1 - 5 er sjeldne autosomalt dominante lidelser forårsaket av mutasjoner i nevronale ionekanaler. Tilstandene kjennetegnes av paroksystisk cerebellar ataksi, med stor intra- og interfamiliær symptomvariasjon. Det er svært viktig å diagnostisere sykdommene siden det finnes medikamentell behandling.
