En tidligere frisk 24-årig, p-pillebrukende kvinne oppsøkte lege på grunn av røde, ringformede utslett. Hun levde i et turbulent parforhold preget av psykisk stress. Utslettet kom nesten daglig, oftest på kveldstid, flyttet seg rundt på kroppen og varte om lag ett døgn. Det klødde ikke. Pasienten fikk etter hvert også moderat hevelse dypt i huden, ofte etter støt eller trykk fra sko. Ved to anledninger hovnet ene ansiktshalvdelen og leppen opp. Det var ikke svelgproblemer.
Primærlege mistenkte allergi og forskrev antihistaminer. Utslettet ble oppfattet som reaksjon mot dyrehår, selv om det var beskjeden kløe og ingen katarralske symptomer fra øyne og øvre luftveier.
Antihistaminer bedret ikke tilstanden. De påfølgende månedene hadde hun nesten ukentlig legekontakt. Allergener i serum viste lett forhøyet IgE, men for beskjeden økning til å konkludere med allergi. Serumprøven ga også utslag på husstøvmidd, men hun hadde ikke øvre luftveisplager.
Siden hevelsene i føtter og fingre kom etter belastning, mistenkte primærlegen en form for artritt, og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) ble gitt.
Heller ikke NSAID-preparater bedret utslett og hevelser. Senkningsreaksjon, C-reaktivt protein, antinukleære antistoffer, anti-ENA, anti-DNA og revmatoid faktor var normale. Undersøkelse av revmatolog avdekket ikke artritt eller kuler i huden. Han kunne ikke konkludere med årsaken til plagene, men oppfordret til biopsitaking ved pågående hevelser. Pasienten oppsøkte igjen legekontoret, nå med spørsmål om hun kunne ha en form for arvelig angioødem. Pasienten kjente til en kvinne med hereditært angioødem som hadde liknende symptomer.
Hereditært angioødem (HAE) ledsages ikke av urticaria, men forutgås ofte av et ringformet eller serpiginøst utslett (fig 1). Hevelsene i huden varer oftest flere dager og kan flytte seg rundt på kroppen. Hevelse i larynx kan være livstruende. Mentalt stress forverrer ødemet. Sykdommen arves autosomalt dominant, skyldes for lav funksjon av reguleringsproteinet C1-inhibitor og kan påvises i en vanlig serumprøve.
Figur 1 Foto av utslett fra rygg hos pasienten med østrogenavhengig angioødem (a). Til sammenlikning er bilder av urticaria, foto Science Photo Library/GV-Press (b), og utslett ved hereditært angioødem (c)
C1-inhibitormengde og -funksjon var hhv. 0,34 g/l (> 0,14 g/l)) og 93 % (> 60 %). Komplementfaktor 4 var 0,2 g/l (0,12 – 0,45). Også revmatolog vurderte muligheten for hereditært angioødem, men avkreftet mistanken idet C1-inhibitor og komplementfaktor 4 var normal. Følgende år fikk pasienten stadig hevelser og utslett. Pasienten seponerte østrogenholdige p-piller noen måneder senere. Symptomene forsvant og var borte ca. ett år til hun ble gravid. Igjen fikk hun anfallsvise hevelser i beina og særlig hovne kuler under føttene. Ved en anledning hovnet venstre overarm opp etter hagearbeid, slik at hun ikke fikk på seg jakken. I tillegg hovnet skjeden opp etter samleie. Pasienten ble engstelig for at hevelsene kunne forstyrre fødselen, og ble henvist kvinneklinikken for samtale om forløsning.
For fem år siden ble det beskrevet en ny form for hereditært angioødem (1), også kalt østrogenavhengig angioødem. Leger ved kvinneklikken og anestesiavdelingen vurderte om pasienten kunne ha denne typen. Klinisk arter formen seg som hereditært angioødem type I og type II, men rammer kun kvinner (tab 1). Symptomene opptrer bare under bruk av østrogenholdige medikamenter eller under graviditet.
|
Tabell 1 Ikke mastcellemediert angioødem
|
|
Type
|
Urticarialiknende utslett
|
Diagnostisering
|
Mediator
|
Akuttbehandling
|
|
Hereditært angioødem type I
|
Ja
|
Lav C1-INH-funksjon og mengde. Lav C4
|
Bradykinin
|
C1-INH- konsentrat
|
|
Hereditært angioødem type II
|
Ja
|
Lav C1-INH-funksjon og normal eller økt mengde. Lav C4
|
Bradykinin
|
C1-INH- konsentrat
|
|
Ervervet angioødem
|
Ja
|
Lav C1-INH-funksjon og mengde. Lav C1q. Lav C4
|
Bradykinin
|
C1-INH- konsentrat
|
|
Østrogenavhengig angioødem
|
Ja
|
Sykehistorie. Utelukke annet angioødem
|
Bradykinin?
|
?
|
|
Angioødem pga. ACE-hemmere
|
Ja
|
Utelukke annet angioødem, blir borte ved seponering av alle typer ACE-hemmere
|
Klasseeffekt
Bradykinin?
|
?
|
|
Angioødem pga. AT-2-blokkere
|
?
|
Utelukke annet angioødem, blir borte ved seponering av alle typer AT-2-blokkere
|
Klasseeffekt
Bradykinin?
|
?
|
Pasienten ble innlagt ved kvinneklinikken i svangerskapsuke 35 fordi hun hadde lett preeklampsi. I løpet av de neste to ukene fikk hun stadig økende proteinuri og stigende blodtrykk. I uke 37,5 ble hun stimulert med misoprostol for å avslutte svangerskapet. Hun fødte raskt og ukomplisert en frisk pike på 2 670 gram. Hun hadde ingen episoder med angioødem under oppholdet.
Diskusjon
Vår pasient hadde hyppige anfall og 23 legebesøk innen en periode på 12 måneder. Angioødem og utslett representerer en klinisk utfordring for flere enn allmennleger. Det kan være vanskelig å identifisere hvilke typer som foreligger. Angioødem og elveblestliknende utslett er hovedsakelig mastcellemediert. Mastcellemediert angioødem og urticaria klør, og behandling med antihistaminer eller steroider er ofte virksomt. 15 – 20 % av befolkningen kan få urticaria en gang, oftest før 30 års alder. Urticaria og angioødem kan også opptre i forbindelse med alvorlige medikamentreaksjoner og som ledd i anafylaktisk sjokk (2).
Den andre hovedgruppen angioødem er ikke-mastcellemediert og utgjør en betydelig mindre gruppe. Noen viktige eksempler er fremstilt i tabell 1. Disse angioødemtyper påvirkes i liten grad av antihistaminer og steroider og ledsages ikke av urticaria. Den viktigste mediatoren for alle er trolig bradykinin som gjør at endotelet skrumper og slipper ut plasma (3). Ødem kan forekomme i flere organer, og larynxødem er særlig fryktet. Ødem i tarm er vanlig hos pasienter med hereditært angioødem som mangler C1-inhibitor. Ved for lav C1-inhibitorfunksjon hemmes kallikrein for dårlig og kan frisette bradykinin fra høymolekylært kininogen (fig 2) (4). Ved angiotensinkonverterende enzym (ACE) og angiotensin II-utløst angioødem er forklaringen trolig hemmet nedbrytning av bradykinin (5).
C1-inhibitoren hemmer avspaltningen av bradykinin
Det er ikke kjent hvorfor østrogen utløser angioødem, og det kan tenkes at ulike mekanismer utløser angioødem i ulike familier. Det er trolig også en bred skala fra livstruende larynxødem til det marginale ødemet som kan følge menstruasjonssyklus og menopause (6). Det er velkjent at kvinner med C1-inhibitormangel kan få økende anfall og alvorlighetsgrad ved p-pillebruk (4). Også hos kvinner med i utgangspunktet normalt C1-inhibitornivå kan østrogener senke C1-inhibitor og øke koagulasjonsfaktor XII og kallikrein. Alt dette øker frisetting av bradykinin (7). Videre kan østrogener kanskje øke mengden bradykininreseptorer samt redusere angiotensinkonverterende enzym og aminopeptidase-P som begge bryter ned bradykinin (8). Den samlede effekten av østrogener kan derfor være både økt produksjon av, økt følsomhet for og nedsatt nedbryting av bradykinin.
Det synes ikke å være forskjell mellom typer av østrogenholdige p-piller. Den tyske hudlegen Konrad Bork mente østrogenutløst angioødem klinisk liknet så på pasientgruppen med hereditært angioødem, som finnes i to typer, at han kalte tilstanden hereditært angioødem type III (9). Dette til tross for at kvinnene hadde normalt C1-inhibitornivå. Senere er liknende tilfeller beskrevet, men flere anbefaler nå å kalle ødemet østrogenavhengig (8). Ødemtypen kan videre karakteriseres ved at den opptrer under tilført østrogen, forverres ved økt endogen østrogenproduksjon samt om den er arvelig (4).
Vår pasient hadde brukt p-piller kontinuerlig i omtrent to år før hun erkjente ødemene. Hos fem franske kvinner kom ødemet etter seks til 18 måneders p-pillebruk, og ved seponering forsvant symptomene etter tre måneder – fem år (10). Hos vår pasient ble symptomene borte få uker etter seponeringen.
Pasientens tilstand ble i starten oppfattet som allergisk betinget, uten at man fant sikker utløsende årsak. Utslettet ble beskrevet som urtikarielt, men det var bare lett kløe. Antihistaminer og kløstillende salver hadde ikke sikker effekt. Utslettet liknet mye på det som ofte forutgår anfall av hereditært angioødem, som heller ikke klør, og som igjen likner erythema marginatum (fig 1). I dette utslettet er det funnet store nedslag av bradykinin (11).
Selv om liknende rapporter omtaler familiær forekomst, gjelder ikke det vår pasient ut ifra hva vi vet i dag. Muligheten bør likevel has i mente. Som ved hereditært angioødem kan trolig både alvorlighetsgrad og lokalisasjon av det østrøgenutløste ødemet variere hos samme kvinne over tid. Selv om vår pasient hadde moderate hevelser uten ødem i gastrointestinalkanalen som ved akutt abdomen eller larynxødem, er det ingen garanti mot alvorligere symptomer senere.
Ved graviditet fikk hun hevelser i første trimester, og vaginalt ødem gjorde kvinnen engstelig for fødselen. Genitalt ødem er vanlig ved hereditært angioødem (4). Hun ble derfor henvist til kvinneklinikken for vurdering av forløsningsmåte.
Det foreligger en rapport om at vaginalt ødem kanskje har hindret fødsel hos en kvinne med hereditært angioødem, men det er så sjeldent at vaginale fødsler ikke frarådes (12). Selv om C1-inhibitor forbrukes hos pasienter med østrogen (10), hadde ikke fire tyske kvinner under til sammen 11 anfall med larynxødem effekt av intravenøst C1-inhibitorkonsentrat (1). Konsentratet er svært effektivt som akuttbehandling av pasienter med hereditært angioødem.
Testosteronderivatet danazol, som også forebygger anfall av hereditært angioødem etter noen dagers behandling, var imidlertid effektivt hos noen av de tyske kvinnene (1). I nær fremtid kan man håpe at bradykinblokkere vil være effektive (13).
Så vidt vi vet, har ingen rapportert noen sammenheng mellom hereditært eller østrogenutløst angioødem og preeklampsi.
Vi mener at denne kvinnen hadde et østrogenavhengig angioødem og bør unngå østrogenholdige p-piller og hormonsubstitusjonsbehandling i fremtiden.
