Kjemoterapi som gis etter kirurgisk behandling, og som er rettet mot kreftspredning som ikke kan påvises klinisk, men som senere kan utviklet seg til metastaser eller lokalt residiv, betegnes som adjuvant kjemoterapi. Det er i dag ikke mulig å påvise tilstedeværelse av disse tumorcellene, men erfaring viser at enkelte tilsynelatende radikalopererte pasienter senere får tilbakefall.
Riktig bruk av adjuvant kjemoterapi krever derfor at man har godt gjennomførte kliniske studier med definerte kontrollgrupper og et stort nok antall deltakere for at konklusjonene kan baseres på tilstrekkelig vitenskapelig grunnlag. Videre vil adjuvant behandling ofte være forbundet med fysiske og psykiske bivirkninger, og andre omkostninger forbundet med behandlingen, som sykemeldingsperioder. Dette aspektet er ofte viktigere enn ved palliativ behandling, da de aktuelle pasientene uten adjuvant behandling ville vært symptomfrie etter gjennomgått operasjon. Hvor stor forskjellene mellom kontrollgruppen og behandlingsgruppen skal være før behandlingen aksepteres, krever derfor en balansert avveining. Dette blir ekstra krevende når det gjelder å gi et balansert råd til pasienter som i utgangspunktet har meget god prognose, eksempelvis der 80 % helbredes med kirurgi alene. I denne artikkelen presenterer jeg moderne bruk av adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling for tykktarmskreft.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på klinisk erfaring med adjuvant kjemoterapi for pasienter med tykktarmskreft og den diskusjon som ligger bak anbefalingene fra Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe. I databasen PubMed er det brukt søkeordene «adjuvant chemotherapy» and «colon cancer» for perioden 1.1. 1990 – 1.6. 2007, og der er det lagt hovedvekt på store, randomiserte studier.
Stadieinndeling
Tradisjonelt har man i Norge brukt Dukes’ klassifikasjon for å karakterisere tumors relasjon til tarmen, hvor Dukes A er lokalisert til tarmveggen, Dukes B er gjennomvekst av tarmveggen, og Dukes C er spredning til lymfeknuter. Internasjonalt har imidlertid TNM-systemet fått stadig større tilslutning (fig 1), og det er derfor vanlig å erstatte Dukes’ inndeling med TNM-klassifikasjonen (1 ). Det må understrekes at TNM-stadium II betegner en tumor som har vokst gjennom veggen (T3 – 4) uten lymfeknutemetastaser (pN0). TNM-stadium III inkluderer alle primærsvulster (T1 – 4) hvor det påvises lymfeknutemetastaser regionalt (pN1 – 2) men hvor det ikke er holdepunkter for fjernmetastaser (M0). For at lymfeknutestatus skal kunne evalueres tilstrekkelig, kreves det at det er tatt ut og undersøkt mikroskopisk minst 12 separate lymfeknuter (1 ).
Figur 1 Relativ femårsoverlevelse i Norge etter TNM-stadium og Dukes’ klassifikasjon (Kreftregisteret 2006)
5-fluorouracil og levamisol eller folinat
I 1988 ble det publisert en metaanalyse over studier som hadde brukt 5-fluorouracil (5-FU) alene etter kirurgi (2 ). Konklusjonen den gang var at det forelå en forskjell i femårsoverlevelse på rundt 3 %, men denne ble ansett som for liten til å anbefale bruk av 5-FU alene. I 1989 og 1990 ble det publisert to studier fra USA som viste at en kombinasjon av 5-FU og ormemidlet levamisol gitt i 12 måneder etter operasjonen, bedret sykdomsfri overlevelse for pasienter med tykktarmskreft med lymfeknutemetastaser (3 – 6 ). Disse studiene var grunnlaget for en generell anbefaling fra National Institutes of Health i USA om å gi adjuvant kjemoterapi til alle pasienter med coloncancer i TNM-stadium III (Dukes’ stadium C) som ikke kunne inkluderes i studier (7 ). Behandling ble ikke anbefalt for TNM-stadium II (Dukes B). Senere er det publisert flere studier som bekreftet de opprinnelige dataene, også fra Europa (8 – 9 ).
I regi av NGICG ble det gjennomført en studie i Norge som kunne bekrefte at det bare var pasienter med tykktarmskreft og spredning til lymfeknuter som hadde nytte av behandlingen, mens det ikke var effekt hos pasienter med tykktarmskreft i stadium II eller for pasienter med endetarmskreft. I den første amerikanske studien hadde levamisol alene effekt (3 ), men dette stoffet har ikke hatt påvisbar tilleggseffekt i senere studier, spesielt ikke når det ble kombinert med 5-FU og folinat. Da det samtidig i 1990-årene ble vist at 5-FU med tillegg av folinat økte objektiv respons fra 15 % med 5-FU alene til 25 – 30 % som kombinasjonsbehandling av metastaser fra kolorektal cancer, og overlevelsen økte med 3 – 4 måneder, ble denne behandlingen raskt standard terapi også som adjuvant behandling (10 ). En annen betydelig fordel med kombinasjon av 5-FU og folinat var at man oppnådde same effekt med denne kombinasjonen med behandling i seks måneder som 5-FU og levamisol gitt i 12 måneder (11 , 12 ). Kjemoterapi øker effekten av stråling for å redusere lokale tilbakefall etter operasjon for rectumcancer, men effekt på overlevelse er ikke påvist å være signifikant i randomiserte studier (13 ).
Sammenfattet synes femårs sykdomsfri overlevelse å bedres med 4 – 20 % (sannsynligvis rundt 12 %) og total overlevelse med rundt 7 – 8 % for tykktarmskreft med kombinasjon av 5-FU og folinat i seks måneder (14 ).
Oksaliplatin
Ved metastatisk sykdom er det veldokumentert at en kombinasjon av oksaliplatin med 5-FU og folinat gir økt objektiv tilbakegang av metastaser og økt median overlevelse fra rundt 12 måneder til ca. 16 – 18 måneder (15 , 16 ). Oksaliplatin ble derfor kombinert med 5-FU og folinat i en adjuvant studie, Mosaic-studien, som viste at sykdomfri overlevelse etter tre år ble bedret fra 73 % til 78 % med tillegg av oksaliplatin (17 ). Overlevelsesdata er nylig presentert og viste etter seks år en bedring fra 68 % til 73 % for stadium III, men ingen forskjell (89 %) for stadium II (18 ). Disse resultatene er nylig bekreftet i en studie som benyttet en annen dosering av 5-FU og folinat, og samme dose oksaliplatin (85 mg/m²), men kur ble gitt bare hver tredje uke slik at det totalt ble gitt oksaliplatin ni ganger, mot 12 i Mosaic-studien (19 ). Etter fire år var sykdomsfri overlevelse henholdsvis 67 % med 5-FU og folinat, mens tilsvarende var 73 % med tillegg av oksaliplatin. Lengre observasjonstid vil sannsynligvis avklare indikasjonen for adjuvant kjemoterapi ved stadium II (18 – 20 ). Estimert overlevelsesgevinst ved oksaliplatin gitt som tillegg er gjengitt i figur 2.
Figur 2 Estimert bedring i overlevelse med ulike typer kjemoterapi. Estimert bedret sykdomsfri og total overlevelse for tykktarmskreft i stadium III ved adjuvant kjemoterapi hhv. med og uten oksaliplatin
Bivirkninger og komplikasjoner
Der er noe økt toksisitet av kombinasjonen med oksaliplatin, særlig forekommer økt tendens til diaré og leukopeni. Spesielt for oksaliplatin ses et akutt symptombilde med kuldeintoleranse som blant annet kan gi larynxspasme, ofte utløst av kalde drikker, eller kuldeutløst smertefull nevropati i fingre og tær.
Mest alvorlig er akutte allergiske reaksjoner som kan innebære akutt hemolytisk anemi med ryggsmerter som kan være livstruende. Den vanligste dosebegrensende bivirkningen er en kumulativ perifer sensorisk og senere motorisk nevropati som spesielt øker i hyppighet etter 6 – 8 kurer. Symptomene bedres oftest med tiden, men kan vare mer enn to år hos over 10 % av pasientene (21 ), men de alvorligste formene forekommer under 1 % etter 1 – 2 års oppfølging. Det er derfor viktig at behandlingen følges av leger med erfaring med medikamentet, og at man kjenner de detaljerte retningslinjene for behandlingen og hele tiden vurderer symptomer mot pasientens yrkesmessige situasjon.
Irinotecan
Ut fra erfaringen med metastatisk sykdom skulle man vente tilsvarende effekt med irinotecan som med oksaliplatin. Det er gjennomført 5 – 6 randomiserte fase III-studier med irinotecan. Rapporter fra to studier viste ingen statistisk sikker forskjell ved første analyse etter tre år, mens en annen studie som benyttet bolusregime for disse medikamentene, måtte stoppes tidlig på grunn av økt toksisitet og høy mortalitet tidlig i studien hos dem som fikk irinotecan (22 – 24 ). Nylig er det publisert at irinotecan i tillegg til 5-FU og folinat ikke bedret resultatene (25 ). Irinotecankombinasjoner kan derfor ikke anbefales brukt som adjuvant behandling ved tykktarmskreft.
Nye medikamenter
Tyrosinkinasehemmere
Ved metastatisk kolorektal cancer er antistoff mot VEGF (vaskulær endotel vekstfaktor), bevacizumab og antistoff mot EGFR (epidermal vekstfaktor-reseptor) vist å ha moderat effekt (26 ). Disse medikamentene er i bruk i adjuvante studier, men det foreligger ikke tilgjengelige data for nytten av disse, og de kan derfor bare anbefales brukt i kliniske studier.
Perorale pyrimidiner
Fra Japan har det kommet flere studier som viser at perorale medikamenter som 1-hexylcarbamoyl-5-FU og kombinasjonen av tegafur og uracil (UFT) har effekt som adjuvant terapi for tykktarmskreft (27 ). Capecitabin eller UFT brukes som peroral behandling ved metastatisk kolorektal sykdom med likverdig effekt som kombinasjonen av 5-FU og folinat. Det er nylig publisert to større studier med henholdsvis capecitabin og UFT kombinert med folinat som viser samme effekt som kombinasjonen av 5-FU og folinat som adjuvant behandling (28 , 29 ). Det er ikke påvist større forskjeller i bivirkninger for kapecitabin og UFT sammenliknet med 5-FU og folinat (30 ). Dette er også er bekreftet for bivirkningsdata for kapecitabin kombinert med oksaliplatin (31 ). Man skal være oppmerksom på at selv om doseringen er enklere, må pasientene informeres nøye skriftlig og muntlig om de vanligste bivirkningene. Foruten diaré og hematologisk toksisitet, ses hyppigere hudforandringer i håndflater og fotsåler – kjent som det såkalte hånd-fot-syndromet.
Tidspunkt for behandlingsstart
Generelt anbefales det at behandlingen starter 4 – 6 uker etter operasjonen, forutsatt at pasienten har kommet seg rimelig bra etter inngrepet. Dette er basert på at denne grensen er benyttet i de fleste publiserte studier. Ved senere behandlingsstart anbefales det at behandlingen igangsettes innen tre måneder. Det er i en større oversikt holdepunkt for at effekten reduseres ved start etter tre måneder, men disse pasienten kan også ha fått færre kurer (32 ). Det foreligger ikke randomiserte studier hvor tidspunkt for behandlingstart er spesifikt undersøkt, men onkologer i NGICG anser det likevel som lite hensiktsmessig å begynne med adjuvant kjemoterapi hvis det har gått mer enn tre måneder siden operasjonen.
Kontroversielle aspekter
Behandling ved stadium II (Dukes’ stadium B)
Det har vært mye debatt om stadium II pasienten også skal ha adjuvant kjemoterapi. For hele gruppen er bedring i sykdomsfri overlevelse på 2 – 4 % som vil si ca. 2 % bedring i overlevelse etter fem år (33 ). Med andre ord må man behandle ca. 50 pasienter for å kurere en pasient. Vi anbefaler derfor ikke adjuvant kjemoterapi til alle pasienter i stadium II. Da prognosen varierer betydelig innen stadium II, har NGICG valgt å anbefale kjemoterapi til pasienter med perforasjon før eller under operasjonen og til pasienter hvor det er mangelfull undersøkelse av lymfeknutene – begge grupper har økt risiko for tilbakefall på linje med de pasientene som har best prognose i stadium III (e-ramme 1). Det foregår aktiv forskning for å påvise en rekke aktuelle biologiske faktorer som kan hjelpe til med å påvise dem som trenger adjuvant behandling og som har nytte av den, men dessverre er ikke dette verktøyet klinisk anvendelig ennå. Anbefalte regimer er som for stadium III, men dette bør ses i lys av at Mosaic-studien ikke har vist overlevelsesgevinst etter seks år for alle i stadium II (19 , 21 ) (e-ramme 1).
Ramme 1
Anbefaling for adjuvant behandling ved tykktarmskreft basert på retningslinjer fra NGICG (www.ngicg.no)
Dukes’ stadium C (TNM-stadium III)
Opererende avdelinger bør sørge for faste rutiner for informasjon til pasientene
Behandlingen bør starte innen 4 – 6 uker fra operasjonstidspunktet
I praksis anses 3 md. postoperativt for sent til oppstart av adjuvant behandling
Som 5-fluorouracil basert regime anbefales Nordisk FLv eller capecitabin gitt som henholdsvis 12 eller 18 kurer i seks måneder
Pasienter under 75 år bør vurderes for oksaliplatin i kombinasjon med FLv som Førstevalg, enten i form av regimet FLOX (Nordisk FLv + 85 mg/m² oksaliplatin hver 14. dag), eller FOLFOX4 hver 14. dag
Pasienter 75 – 80 år må vurderes individuelt på grunnlag av allmenntilstand og eventuell komorbiditet. Nordisk FLv 12 kurer eller kapecitabin 8 kurer er mest aktuelt
Behandlingen med oksaliplatin bør vurderes og følges av lege med erfaring med dette medikamentet
Det skal gis 12 kurer over seks måneder med ny kur hver 14. dag. Må kurene utsettes grunnet f.eks. nøytropeni, skal man ha som mål å likevel gi 12 kurer. Hvis man gir kur i form av capecitabin, skal det gis 8 kurer; 1 250 mg/m² peroralt to ganger daglig i 14 dager, deretter en ukes pause. Ny kur etter tre uker. Full kur kan gis hvis nøytrofile leucocytter er > 1,0 · 10⁹/l og trombocytter er > 75 · 10⁹/l. Hvis disse verdiene ikke er oppnådd, bør anbefalingene i kurskjemaet følges (www.ngicg.no
Dukes’ stadium B (TNM-stadium II)
Først må man sikre at grunnlaget for diagnosen er basert på adekvat kirurgi og grundig undersøkelse av operasjonspreparatet. Man må tilstrebe at minst 12 lymfeknuter er undersøkt i tråd med WHOs anbefaling. Dersom mindre enn 12 lymfeknuter er undersøkt, skal preparatet regranskes – dette er både patologens og kirurgens ansvar
Høyrisikopasienter vurderes av erfaren kirurg eller henvises helst til onkolog
NGICG anbefaler behandling for pasienter < 75 år med ett av følgende karakteristika:
Påvist perforasjon nær tumor (før/under operasjonen)
Hvis endelig antall undersøkte negative lymfeknuter er < 8.
Nordisk FLv (12 kurer) eller capecitabin (8 kurer) i seks måneder kan også gis, da gruppen har relativt god prognose. Behandling uten oksaliplatin er anbefalt til pasienter over 70 år. Risiko for tilbakefall og fare for uønskede bivirkninger må diskuteres med pasienten før endelig avgjørelse fattes
Behandling til eldre pasienter
Det er solide data for at eldre har like god nytte av behandlingen som yngre (34 ). Bivirkningene er ikke vesentlig forskjellige, men man må oftere redusere dosene hos eldre pasienter på grunn av nøytropeni, for at de skal kunne gjennomføre behandlingen. Andre sykdommer gir imidlertid ofte økt dødelighet hos eldre og dermed redusert gevinst av behandlingen.
Gjennomføring av behandlingen
Ved behandlingsstart må man vurdere pasientens eventuelle andre sykdommer og tilpasse medikamentvalg og dose til pasientens antatte toleranse. Spesielt hos yngre må man også diskutere betydningen av behandling for fertilitet (sæd- eller egglagring) (35 ) og ellers legge vekt på eventuell reduksjon av finmotorikk hos musikere etc. Erfaringsmessig tolererer pasienter i adjuvant situasjon noe mindre bivirkninger enn pasienter i avansert stadium. Dette skyldes nok at de oftere sammenlikner med et liv uten noen behandling. Det er derfor viktig at behandlende lege støtter pasienten og søker å lindre de plager som oppstår på best mulig måte. Dosereduksjoner må vurderes i lys av at behandlingen har kurativt siktemål.
