Intrauterin veksthemming og vaskulære forandringer hos nyfødte

Endotelfunksjon

Endotelet syntetiserer og utskiller flere substanser som er viktig for reguleringen av vaskulær tonus (14). Evaluering av endotelfunksjonen kan foretas ved å registrere forandringer i perfusjonen i de store arterier eller i mikrosirkulasjonen i hud som respons på farmakologiske og/eller fysiologiske stimuli. Hos barn kan endotelfunksjonen måles ikke-invasivt ved hjelp av høyoppløselig ultralyd av de store arterier i ekstremiteter etter et iskemisk stimulus (15), eller i mikrosirkulasjonen etter transdermal applikasjon av endotelavhengige og -uavhengige vasodilatatorer ved iontoforeseteknikk (16). Etter et iskemisk stimulus av en ekstremitet ved avklemming i en arterie over en gitt tid vil reperfusjonen føre til økte skjærekrefter (shear stress) mellom blod og karvegg og gi endringer i arteriens diameter. En slik perfusjonsmediert vasodilatasjon har vist seg å være endotelavhengig og hovedsakelig nitrogenmonoksidbetinget (17). Høyoppløselig ultralydundersøkelse kan påvise forandringer i arterienes størrelse. Denne metoden er vist å være pålitelig og reproduserbar (15, 18).

Mikrovaskulær endotelfunksjon målt ved laserdoppler-blodstrømsmåling og iontoforeseteknikk korrelerer godt med strømningsmediert vasodilatasjon i de store arterier etter iskemiske stimuli hos voksne (19). Det er videre påvist god korrelasjon mellom ikke-invasive undersøkelser av perifere arterier og invasive undersøkelser av endotelfunksjonen i koronararterier hos forsøkspersoner med normale kar og med arteriosklerotiske forandringer. Dette er vist selv om a. brachialis sjelden gjennomgår strukturelle endringer slik man ser ved koronar arteriosklerose. Endoteldysfunksjon synes derfor å være en allmenn prosess som også oppstår i arterier som normalt ikke rammes av morfologisk påvisbar arteriosklerose (20). Redusert respons til endotelavhengig vasodilatasjon er beskrevet hos personer med økt risiko og pasienter med påvisbare lesjoner i koronararteriene (21).

Forstyrret perifer endotelfunksjon er påvist hos barn med lav fødselsvekt. Martin og medarbeidere studerte en uke gamle barn med lav og normal fødselsvekt (22). Ved å administrere vasodilatatoren acetylkolin gjennom huden via iontoforeseteknikk målte de endringer i perfusjon i mikrosirkulasjonen ved hjelp av laserdopplerteknikk. Acetylkolin stimulerer frigjøringen av nitrogenoksid via muskarinreseptorer og fører til vasodilatasjon. Forskjellen i kutan perfusjon etter transkutan administrasjon av acetylkolin mellom barn med lav og normal vekt var svært stor. Barn med normal vekt hadde en 6,5 ganger økning i perfusjon over hvilenivå, mens de med lav vekt kun hadde en 2,4 ganger økt perfusjon.

Disse dataene viser at nyfødte med lav fødselvekt har redusert endoteldilaterende kapasitet betinget i forstyrret nitrogenoksidfrigjøring. Dette underbygger hypotesen om at prenatale forhold kan disponere individet for senere kardiovaskulær risiko. En oppfølgingsstudie på tre måneder og ni år gamle barn med lav fødselsvekt viste at den vaskulære dysfunksjonen som allerede kan registreres i nyfødtperioden, persisterer i barneårene og ikke bare er et forbigående fenomen (23). Andre studier har også påvist forstyrret endotelfunksjon hos friske barn i alderen 9 – 11 år født med lav fødselsvekt (24).

Barn og unge voksne med risikofaktorer for arteriosklerose, slik som røyking, familiær hyperkolestrolemi og arvelig belastning av koronarsykdom, har nedsatt endotelfunksjon som kan påvises før morfologiske arteriosklerotiske forandringer oppstår (15, 25). På grunnlag av slike observasjoner er det foreslått at viktige fysiologiske forandringer i reguleringen av blodkarfunksjoner, som starter så tidlig som i første tiår av livet, har betydning for helserisiko i voksen alder (15).

Intima-media-tykkelse

Arterieveggen deles anatomisk i lagene intima, media og adventitia. Intima-media-tykkelsen (IMT) er avstanden fra karlumen til adventitia og innbefatter intima og media. Intima-media-tykkelsen kan måles med høyoppløselig ultralyd i a.carotis og er mye benyttet i epidemiologisk arterioskleroseforskning. En fortykket intima-media i a. carotis er en tidlig markør for kardiovaskulær sykdom og dødelighet hos voksne (26, 27). Hos friske unge mennesker korrelerer intima-media-tykkelse i a. carotis sterkt til kardiovaskulære risikofaktorer (25, 28) og er en valid markør for tidlig og generalisert arteriosklerose (29). Økt tykkelse kan observeres i fosterarterier (30) og hos nyfødte med sterk familiær belastning av arteriosklerotisk sykdom og styrker teorien om at arteriosklerose er en livslang sykdom som starter allerede i fosterlivet. I en nylig publisert studie ble veggen i aorta målt hos 50 nyfødte (0 – 4 dager gamle) ved hjelp av høyoppløselig ultralyd. Resultatet av studien viste en signifikant tykkere intima-media hos intrauterint veksthemmede enn hos nyfødte med normal vekt (31). Autopsistudier av koronararterier hos vekstretarderte nyfødte har imidlertid ikke vist noen endringer sammenliknet med barn med normal fødselsvekt (32). Diskrepansen mellom studier av aorta og studien av koronarkar kan delvis forklares med at arteriosklerotiske lesjoner hos barn først utvikles i abdominalaortas intima og senere i koronarkar (33).

Tidlig identifisering av endoteldysfunksjon og økt intima-media-tykkelse hos barn med lav fødselsvekt vil i fremtiden kunne bli en tidlig og nyttig måte for påvisning og/eller monitorering av tidlig arteriosklerose. Videre vil disse relativt nye diagnostiske metodene, sammen med typiske risikofaktorer for koronarsykdom, kunne identifisere pasienter med høyest risiko for utvikling av arteriosklerose. Dette kan føre til iverksetting av tiltak som forebygger utviklingen av manifest sykdom (20).