Figur 1 Skjematisk fremstilling av en mulig sammenheng mellom lav fødselsvekt og kardiovaskulær sykdom i voksen alder
Hjerte- og karsykdom er i dag den viktigste årsaken til tidlig sykelighet og død i industrialiserte land. Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) dør det globalt 18 millioner mennesker årlig av arterioskleroserelaterte sykdommer. Det er beregnet at dette tallet vil øke til 20 millioner i løpet av 2015 (2 ). Utvikling av arteriosklerose er en livslang og multifaktoriell prosess som først får kliniske manifestasjoner i voksen alder. Barn utvikler normalt ikke arteriosklerotiske plakk, med mindre det foreligger markant forhøyet kolesterolnivå i plasma, som ved homozygot familiær hyperkolesterolemi (3 ). Likevel ser man i tidlige barneår prearteriosklerotiske lesjoner i form av lipidakkumulering og danning av celleinfiltrater i arteriene (4 ).
Gjennom statistiske assosiasjoner er en rekke risikofaktorer for koronarsykdom blitt identifisert. Hyperkolesterolemi, røyking, hypertensjon, diabetes mellitus og genetisk disposisjon er assosiert med akselerert arterioskleroseutvikling hos unge voksne. Epidemiologiske studier viser imidlertid at koronarsykdom utvikles hos enkelte uten at de konvensjonelle risikofaktorer er til stede (5 ). Derfor søkes det stadig etter andre forklaringsmodeller.
I de senere år er det kommet holdepunkter for at forhold i svangerskapet og tidlige barneår har betydning for senere utvikling av hjerte- og karsykdom. Teorien om at helsen i voksen alder påvirkes av forhold i fosterlivet, er tidligere omtalt i Tidsskriftet (6 , 7 ). I denne artikkelen presenterer vi et mulig ledd i kjeden mellom intrauterin veksthemming og økt risiko for utvikling av hjerte- og karsykdom i voksen alder.
Materiale og metode
Artikkelen bygger på litteratursøk i PubMed. Litteratur fra perioden 1980 – 2007, samt egne data, ble gjennomgått i tidsrommet fra høsten 2004 til våren 2007. Først ble mye av Barkers arbeider lest, deretter søkte vi etter relaterte og nyere artikler ved hjelp av PubMed. Det ble lagt vekt på eksperimentelle dyrestudier for å oppnå et patofysiologisk grunnlag og på epidemiologiske studier av fostersirkulasjon, nyfødte og eldre barn for å vise til mulige vaskulære endringer. Alle litteraturhenvisninger i de engelskspråklige artiklene om temaet ble gjennomgått.
Veksthemming og fødselsvekt
Det var David Barker som først introduserte hypotesen om at føtal vekst har betydning for koronar sykelighet i voksen alder (8 ). Hypotesen går ut på at underernæring i fosterlivet, som fører til uproporsjonert vekst og permanent forandret fysiologi og metabolisme, disponerer for utvikling av koronarsykdom senere i livet (8 ). Funnene til Barker er senere blitt støttet av eksperimentelle dyrestudier (9 , 10 ) samt epidemiologiske studier fra andre land, også skandinaviske (11 ). Epidemiologiske data viser at barn med lav fødselsvekt har ytterligere økt risiko for hjerte- og karsykdom dersom de opplever en tidlig og rask innhentingsvekst (12 ). Dette funnet indikerer at risikoen ved lav fødselsvekt kan modifiseres av det postnatale vekstmønsteret.
Det er imidlertid usikkert hvordan resultatene fra epidemiologiske studier, som bruker fødselsvekt som eneste mål på avvik i intrauterine forhold, skal tolkes. Fødselsvekt er et svært grovt mål på vekst og utvikling i fosterlivet. Det er en grunnleggende forutsetning at man tar hensyn til svangerskapsvarigheten. WHO definerer lav fødselsvekt som en vekt mindre enn 2 500 g ved fødselen. Barn med lav fødselsvekt kan derfor være premature, små av genetiske årsaker eller vekstretarderte. Intrauterin vekstretardasjon betyr at fosteret ikke vokser med den hastighet (g/uke) som det har genetisk potensial til. Sviktende placentafunksjon er den viktigste årsaken til intrauterin veksthemming og medfører endringer i fostersirkulasjonen, føtal underernæring og til slutt lav fødselsvekt.
I epidemiologiske studier der man ønsker å undersøke betydningen av intrauterin vekstretardasjon, vil ofte uttrykket «liten for alderen» (small for gestational age; SGA) brukes. Uttrykket defineres som barn som ligger under en nærmere definert vektprosentil, f.eks. 10-prosentilen. Noen av disse barna vil ikke være vekstretarderte, men små av genetiske årsaker. Enkelte barn som ikke faller inn under denne kategorien, vil likevel være vekstretarderte, fordi de ikke har vokst tilstrekkelig selv om de har vekt over f.eks. 10-prosentilen. Betegnelsen blir derfor et tverrsnittsmål og en statistisk beskrivelse av barnet ved fødselstidspunktet. Dette kan være med på å forklare de ulike resultatene innenfor de epidemiologiske undersøkelsene der man har studert fødselsvektens betydning for senere helse (13 ).
Intrauterin vekstretardasjon og tidlige markører for kardiovaskulær sykdom
Endotelfunksjon
Endotelet syntetiserer og utskiller flere substanser som er viktig for reguleringen av vaskulær tonus (14 ). Evaluering av endotelfunksjonen kan foretas ved å registrere forandringer i perfusjonen i de store arterier eller i mikrosirkulasjonen i hud som respons på farmakologiske og/eller fysiologiske stimuli. Hos barn kan endotelfunksjonen måles ikke-invasivt ved hjelp av høyoppløselig ultralyd av de store arterier i ekstremiteter etter et iskemisk stimulus (15 ), eller i mikrosirkulasjonen etter transdermal applikasjon av endotelavhengige og -uavhengige vasodilatatorer ved iontoforeseteknikk (16 ). Etter et iskemisk stimulus av en ekstremitet ved avklemming i en arterie over en gitt tid vil reperfusjonen føre til økte skjærekrefter (shear stress) mellom blod og karvegg og gi endringer i arteriens diameter. En slik perfusjonsmediert vasodilatasjon har vist seg å være endotelavhengig og hovedsakelig nitrogenmonoksidbetinget (17 ). Høyoppløselig ultralydundersøkelse kan påvise forandringer i arterienes størrelse. Denne metoden er vist å være pålitelig og reproduserbar (15 , 18 ).
Mikrovaskulær endotelfunksjon målt ved laserdoppler-blodstrømsmåling og iontoforeseteknikk korrelerer godt med strømningsmediert vasodilatasjon i de store arterier etter iskemiske stimuli hos voksne (19 ). Det er videre påvist god korrelasjon mellom ikke-invasive undersøkelser av perifere arterier og invasive undersøkelser av endotelfunksjonen i koronararterier hos forsøkspersoner med normale kar og med arteriosklerotiske forandringer. Dette er vist selv om a. brachialis sjelden gjennomgår strukturelle endringer slik man ser ved koronar arteriosklerose. Endoteldysfunksjon synes derfor å være en allmenn prosess som også oppstår i arterier som normalt ikke rammes av morfologisk påvisbar arteriosklerose (20 ). Redusert respons til endotelavhengig vasodilatasjon er beskrevet hos personer med økt risiko og pasienter med påvisbare lesjoner i koronararteriene (21 ).
Forstyrret perifer endotelfunksjon er påvist hos barn med lav fødselsvekt. Martin og medarbeidere studerte en uke gamle barn med lav og normal fødselsvekt (22 ). Ved å administrere vasodilatatoren acetylkolin gjennom huden via iontoforeseteknikk målte de endringer i perfusjon i mikrosirkulasjonen ved hjelp av laserdopplerteknikk. Acetylkolin stimulerer frigjøringen av nitrogenoksid via muskarinreseptorer og fører til vasodilatasjon. Forskjellen i kutan perfusjon etter transkutan administrasjon av acetylkolin mellom barn med lav og normal vekt var svært stor. Barn med normal vekt hadde en 6,5 ganger økning i perfusjon over hvilenivå, mens de med lav vekt kun hadde en 2,4 ganger økt perfusjon.
Disse dataene viser at nyfødte med lav fødselvekt har redusert endoteldilaterende kapasitet betinget i forstyrret nitrogenoksidfrigjøring. Dette underbygger hypotesen om at prenatale forhold kan disponere individet for senere kardiovaskulær risiko. En oppfølgingsstudie på tre måneder og ni år gamle barn med lav fødselsvekt viste at den vaskulære dysfunksjonen som allerede kan registreres i nyfødtperioden, persisterer i barneårene og ikke bare er et forbigående fenomen (23 ). Andre studier har også påvist forstyrret endotelfunksjon hos friske barn i alderen 9 – 11 år født med lav fødselsvekt (24 ).
Barn og unge voksne med risikofaktorer for arteriosklerose, slik som røyking, familiær hyperkolestrolemi og arvelig belastning av koronarsykdom, har nedsatt endotelfunksjon som kan påvises før morfologiske arteriosklerotiske forandringer oppstår (15 , 25 ). På grunnlag av slike observasjoner er det foreslått at viktige fysiologiske forandringer i reguleringen av blodkarfunksjoner, som starter så tidlig som i første tiår av livet, har betydning for helserisiko i voksen alder (15 ).
Intima-media-tykkelse
Arterieveggen deles anatomisk i lagene intima, media og adventitia. Intima-media-tykkelsen (IMT) er avstanden fra karlumen til adventitia og innbefatter intima og media. Intima-media-tykkelsen kan måles med høyoppløselig ultralyd i a.carotis og er mye benyttet i epidemiologisk arterioskleroseforskning. En fortykket intima-media i a. carotis er en tidlig markør for kardiovaskulær sykdom og dødelighet hos voksne (26 , 27 ). Hos friske unge mennesker korrelerer intima-media-tykkelse i a. carotis sterkt til kardiovaskulære risikofaktorer (25 , 28 ) og er en valid markør for tidlig og generalisert arteriosklerose (29 ). Økt tykkelse kan observeres i fosterarterier (30 ) og hos nyfødte med sterk familiær belastning av arteriosklerotisk sykdom og styrker teorien om at arteriosklerose er en livslang sykdom som starter allerede i fosterlivet. I en nylig publisert studie ble veggen i aorta målt hos 50 nyfødte (0 – 4 dager gamle) ved hjelp av høyoppløselig ultralyd. Resultatet av studien viste en signifikant tykkere intima-media hos intrauterint veksthemmede enn hos nyfødte med normal vekt (31 ). Autopsistudier av koronararterier hos vekstretarderte nyfødte har imidlertid ikke vist noen endringer sammenliknet med barn med normal fødselsvekt (32 ). Diskrepansen mellom studier av aorta og studien av koronarkar kan delvis forklares med at arteriosklerotiske lesjoner hos barn først utvikles i abdominalaortas intima og senere i koronarkar (33 ).
Tidlig identifisering av endoteldysfunksjon og økt intima-media-tykkelse hos barn med lav fødselsvekt vil i fremtiden kunne bli en tidlig og nyttig måte for påvisning og/eller monitorering av tidlig arteriosklerose. Videre vil disse relativt nye diagnostiske metodene, sammen med typiske risikofaktorer for koronarsykdom, kunne identifisere pasienter med høyest risiko for utvikling av arteriosklerose. Dette kan føre til iverksetting av tiltak som forebygger utviklingen av manifest sykdom (20 ).
Lav fødselsvekt og kardiovaskulær risiko hos voksne
Selv om det foreligger klare epidemiologiske holdepunkter for at lav fødselsvekt er assosiert med økt risiko for koronarsykdom i voksen alder, er de underliggende mekanismene lite kjent. Den biologiske forklaringsmodellen som er foreslått, underbygges av dyreforsøk og sier at intrauterin underernæring forårsaker varige endringer i metabolisme og organstruktur hos fosteret. Dette fører så til økt risiko for senere hjertesykdom. I publiserte studier har det imidlertid vært begrenset mulighet til å ta hensyn til de genetiske og miljømessige faktorer som påvirker fødselsvekt og risiko for hjertesykdom i voksen alder. I motsetning til teorien om en kritisk fase, har det vært fremsatt en alternativ modell. Den tar utgangspunkt i at helse i voksen alder påvirkes av akkumulerte hendelser opp gjennom livsløpet (34 ).
Disse to modellene, programmering og livsløpstilnærming, utelukker nødvendigvis ikke hverandre. En livsløpstilnærming kan inkludere forestillingen om en tidlig kritisk periode, og det er mange studier som går på hvordan senere forhold kan modifisere effekten av fødselsvekt.
Hjerte- og karsykdom er fortsatt den viktigste årsaken til tidlig sykdom og død i den vestlige verden. Det er stadig økende kunnskap som tilsier at barn og unge voksne med lav fødselsvekt har vedvarende endoteldysfunksjon og økt intima-media-tykkelse. Disse to variablene er tidlige markører for utvikling av arteriosklerose og kan bidra til en bedret forståelse av sammenhengen mellom lav fødselsvekt og økt risiko for koronarsykdom i voksen alder. Kjente risikofaktorer forklarer ikke forskjellene i sårbarhet for arteriosklerose hos enkeltindividet, men intrauterine forhold kan være med på å øke risikoen for kardiovaskulær sykdom i voksen alder.
