Årlig diagnostiseres mer enn 3 400 nye tilfeller med kreft i tykk- eller endetarm i Norge (1 ). Halvparten av disse pasientene dør av sin kreftsykdom. Ved diagnosetidspunktet har 15 – 25 % av pasientene påvist spredning til leveren (synkrone metastaser; diagnostisert innen de første seks måneder fra primærdiagnosen) (2 , 3 ). Fjernmetastaser påvises senere i forløpet (metakrone metastaser) hos 25 – 40 % av pasientene (3 , 4 ).
Pasienter med ubehandlede levermetastaser har en forventet median overlevelse på 4 – 6 måneder (5 , 6 ), og behandling med konvensjonell kjemoterapi har i liten grad bedret prognosen (7 ). Onkologisk behandling med nye medikamenter og medikamentkombinasjoner (oksaliplatin eller irinotekan) gir tumorrespons hos inntil halvparten av pasientene og overlevelse på mellom 12 – 20 måneder hos enkelte pasienter (8 ). Men heller ikke denne behandlingen alene kan forventes å være kurativ. Kirurgisk behandling av kolorektale levermetastaser tilbys nå et økende antall pasienter (9 – 12 ).
Hensikten med denne artikkelen er å gi en oversikt over kirurgisk behandling av kolorektale levermetastaser.
Metode
Vi gjennomførte et bredt, men ikke-systematisk litteratursøk på Medline/PubMed for tidsrommet 1996 og frem til juli 2007, med søkeordene «liver metastases», «liver resection», «colorectal cancer», «randomised controlled trial», «systematic review» og «meta-analysis». Prospektive studier og oversiktsartikler fra de siste ti årene ble prioritert (1997 – 2007). Enkelte eldre studier av historisk verdi er inkludert. Kun artikler publisert på engelsk, norsk, dansk eller svensk ble vurdert. Vi fant ingen randomiserte studier der kirurgisk behandling av levermetastaser (leverreseksjon) sammenliknes med ikke-kirurgisk behandling. Kunnskapsgrunnlaget om effekter av levermetastasekirurgi (perioperative komplikasjoner og overlevelse) bygger stort sett på ikke-randomiserte retrospektive pasientserier. Flere av disse studiene er oppsummert i oversiktsartikler (10 – 12 ). Disse er sentrale også i vår fremstilling, men i tillegg har vi referert til enkelte andre viktige publikasjoner, først og fremst av nyere dato.
Indikasjoner
Elektiv leverreseksjon for metastaser ble introdusert for mer enn 40 år siden (13 ). Mellom 20 – 30 % av pasientene med metastatisk kolorektal kreftsykdom har spredning kun til leveren og er potensielle kandidater for leverreseksjon (4 ). På tross av økende oppmerksomhet rundt oppfølging etter primærbehandling av pasienter med kolorektal kreft har kun et fåtall av pasientene med levermetastaser (< 10 %) frem til nå blitt funnet egnet for metastasekirurgi (3 , 14 – 17 ). Pasientrelaterte faktorer (alder, komorbiditet) og sykdomsrelaterte faktorer (avansert kreftsykdom med flere organmanifestasjoner, utbredt sykdom i leveren, manglende lokoregional sykdomskontroll) har gitt begrensninger. Bedret preoperativ bildediagnostikk (18 ) sammen med kombinerte behandlingsstrategier som neoadjuvant kjemoterapi, portveneembolisering, ablative teknikker, sekvensielle reseksjoner og spesielle reseksjoner med rekonstruksjon av kar og autotransplantasjon, har ført til at en større pasientandel med levermetastaser fra kolorektal kreft nå kan vurderes for leverreseksjon (19 , 20 ) (fig 1).
Figur 1 Fordeling og prognose av resektable og ikke-resektable levermetastaser
På tross av utvidede indikasjoner og nye muligheter, vil god seleksjon av egnede pasienter være nødvendig (11 , 19 – 21 ). Pasientens generelle helse og egenmotivasjon er viktig. Men også måten informasjon om behandlingsalternativer formidles på spiller en rolle for de avgjørelser som tas i samråd med pasienten (22 ).
Prognostiske faktorer
Aktuelle pasienter bør henvises liberalt til utredning og vurdering med tanke på levermetastasekirurgi (23 , 24 ). Lungemetastaser er ingen kontraindikasjon hvis de er resektable og pasienten tåler lungekirurgi (11 , 25 , 26 ).
Pasientens generelle funksjonsnivå er viktigere enn den kronologiske alderen (27 ). Alder alene er ikke en entydig prognostisk faktor. En viss seleksjonsskjevhet er sannsynlig i de publiserte pasientseriene, der eldre pasienter med god funksjonsstatus trolig er overrepresentert (28 ). I en populasjonsbasert studie (3 ) var både alder (≤ 75 år), antall levermetastaser ( 1 versus 2 – 3 versus > 3) og størrelsen på levermetastasene (≤ 50 mm) uavhengige prediktive faktorer for om leverreseksjon ble utført. Gjennomført leverreseksjon var sammen med alder (± 75 år), primærstadium (Dukes’ stadium A-C), levermetastasestørrelse (≤ 50 mm) og unilobær versus bilobær metastaseutbredelse uavhengige prognostiske faktorer for overlevelse (3 ). I en pasientserie med 1 000 pasienter var følgende variabler assosiert med dårlig prognose: ekstrahepatisk spredning, ikke-frie reseksjonskanter, lymfeknutemetastaser av primærtumor, kort intervall fra primæroperasjon til påvisning av levermetastaser (< 12 måneder), > 1 levermetastaser, største metastase > 50 mm i diameter og preoperativ karsinoembryonalt antigen (CEA) > 200 ng/ml (29 ). Langtidsobservasjoner gir også støtte for en slik oppfatning (28 ). Andre er likevel mer opptatt av at leverreseksjon er indisert så lenge en radikal reseksjon kan gjennomføres, med en restlever som har tilstrekkelig volum og funksjon (11 , 23 , 24 ).
Fri reseksjonskant i forhold til gjenværende lever er viktig, men 10 mm fri margin er nå mer et operasjonsteknisk mål enn et onkologisk absolutt krav. Histologisk fri kant (> 1 mm) er tilstrekkelig (11 , 28 , 30 ).
Ekstrahepatisk kreftsykdom, unntatt resektable lungemetastaser, indikerer en dårlig prognose (31 , 32 ) og har tidligere vært ansett som en absolutt kontraindikasjon mot leverreseksjon. Levermetastaser som infiltrerer diafragma er imidlertid å anse som resektable hvis resektatet (leverresektat + del av diafragma) kan fjernes med frie vevsmarginer. Peroperativ påvisning av lymfeknutemetastaser i ligamentum hepatoduodenale eller i leverhilus eller påvisning av resektable peritoneale metastaser var tidligere absolutte kontraindikasjoner mot leverreseksjon. Flere hevder imidlertid nå at leverreseksjon bør vurderes og utføres om alle metastatiske sykdomsmanifestasjoner kan fjernes kirurgisk (23 , 33 ).
Karsinoembryonalt antigen er en tumormarkør som benyttes i stor grad i oppfølgingen etter primærbehandlingen av kolorektal kreft (14 , 34 ). Selv om forhøyet nivå har vært knyttet til dårlig prognose etter leverreseksjon (19 ), er det usikkert hvor stor betydning denne enkeltfaktoren skal tillegges (35 ). Når enkeltpasienter vurderes, vil ulike prognostiske faktorer kunne ha betydning – også for å kunne gi støtte til den pasienten som kanskje under tvil kunne opereres, men som av ulike grunner selv velger å avstå (22 ). Det at en operasjon eventuelt kan gjennomføres, er ingen automatisk indikasjon for at operasjonen skal gjennomføres (21 ).
Tverrfaglig samarbeid – multimodal behandling
Preoperativ vurdering og gjennomføring av behandlingen forutsetter nært samarbeid mellom flere spesialiteter og avdelinger. Høykompetent radiologisk ekspertise er særdeles viktig. I tillegg til selve sykdomsutbredelsen og vurdering av pasientens funksjonsstatus, er rekkefølge eller kombinasjoner av ulike behandlingsmodaliteter viktige elementer i denne tverrfaglige tilnærmingen. Dialog mellom kirurg og onkolog er spesielt viktig for å ivareta det kliniske ansvaret og informasjonen overfor pasienten. Hensikten med den preoperative vurderingen er å identifisere operable pasienter med resektable levermetastaser. Utredning av disse pasientene omfatter CT av thorax og abdomen som basisundersøkelser. Magnettomografi (MR) av leveren er ved noen avdelinger en del av den preoperative bildediagnostikken (36 , 37 ) (fig 2). I Norge er mulighetene for positronemisjonstomografi (PET) sterkt begrenset foreløpig. Men denne bildemodaliteten sammen med andre undersøkelser vil trolig kunne gi ytterligere informasjon om mulige fjernmetastaser og dermed bedre seleksjonen av pasienter for metastasekirurgi (38, 39).
Figur 2 CT- og MR-bilde av levermetastase i segment 5 (se pilen). Peroperativt bilde etter reseksjon av metastasen
Leverbiopsi
Risiko for tumorspredning i stikkanalen og en signifikant redusert overlevelse hos biopserte pasienter, gjør at perkutan levermetastasebiopsi hos operable pasienter med potensielt resektable levermetastaser ikke skal gjøres (40 ). Dette gjelder også om man peroperativt i forbindelse med den primære colon- eller rectumoperasjonen identifiserer levermetastaser som ikke var erkjent preoperativt, men som kan være resektable.
Gjennomføring av leverreseksjon
Alle leverens segmenter (fig 3) er tilgjengelig for reseksjon, enten dette gjøres som en formell anatomisk reseksjon (f.eks. høyresidig hemihepatektomi der segmentene 5, 6, 7 og 8 er med i resektatet), reseksjon av ett eller to definerte segmenter (f.eks. segment 3 eller 5), eller ikke-anatomiske reseksjoner der man gjør begrenset kilereseksjon eller fjerner deler av ett eller flere tumorbærende segmenter. Gjenværende segmenter av leveren må ha bevart blodsirkulasjon og galledrenasje for å redusere risikoen for postoperative infeksjoner, gallelekkasje og leversvikt. Ved større formelle reseksjoner bør restlever utgjøre minst 30 % av det opprinnelige levervolumet (19 ). Hos pasienter som har tegn til kronisk leversykdom eller som har gjennomgått neoadjuvant kjemoterapi, må restlever være vesentlig større for å unngå postoperativ leversvikt.
Figur 3 Couinauds klassifikasjon av de åtte leversegmentene. Segment 1 (lobus caudatus) – 4 utgjør venstre leverhalvdel, mens segment 5 – 8 utgjør høyre halvdel
Intraoperativ ultralydundersøkelse av leveren er verdifullt for å kunne påvise levermetastaser og er en integrert del av operasjonen (41 ). I tillegg er intraoperativ ultralyd veiledende i selve reseksjonen, der ikke minst relasjoner mellom metastaser og lever-/portvener eller intrahepatiske galleganger er viktige (41 , 42 ). Bedret operativ teknikk, god vaskulær kontroll og god generell anestesi der sentralt venetrykk (CVP) i løpet av reseksjonen holdes under 5 mm Hg, er faktorer som bidrar til minimal peroperativ blødning (43 ). En stor andel av leverreseksjonene gjøres i dag uten at per- eller postoperativ blodtransfusjon blir nødvendig.
For å oppnå det onkologiske målet må alt tumorvev i leveren fjernes, og reseksjonsflatene må være uten tegn til tumorinfiltrasjon. Samtidig bør man ikke fjerne mer friskt levervev enn nødvendig. Derfor er ikke-anatomiske begrensede reseksjoner helt adekvate når dette er mulig ut fra onkologiske hensyn.
Postoperative komplikasjoner
De mest alvorlige kirurgiske komplikasjonene er postoperative abdominale infeksjoner (5 – 15 %), gallelekkasje (1 – 5 %) og blødning (1 – 3 %) (12 , 19 ). Postoperativ leversvikt forekommer sjelden (< 1 %). Pasientgruppen har på bakgrunn av en relativt høy alder og underliggende kreftsykdom økt risiko for generelle postoperative komplikasjoner som for eksempel hjerte- og lungekomplikasjoner. Alvorlige kardiale komplikasjoner er sjeldne. De fleste pasientene er tilbake til sitt preoperative funksjonsnivå innen få uker, senest innen tre måneder, etter leverreseksjonen (44 ). Perioperativ mortalitet relatert til leverreseksjoner er betydelig redusert de siste ti årene, men 30 dagers mortalitet angis fortsatt å være mellom 3 – 6 % (9 , 12 , 19 ).
Neoadjuvant kjemoterapi
Nye cytostatika (oksaliplatin, irinotekan) har bedre responsrater på kolorektale levermetastaser enn tidligere brukte cytostatika (8 ). Denne muligheten er forsøkt utnyttet ved å tilby neoadjuvant kjemoterapi til pasienter med primære ikke-resektable levermetastaser for dermed å kunne gjøre metastasene resektable. I en fransk studie (45 ) kunne vel 12 % av pasientene med primære ikke-resektable levermetastaser opereres etter gjennomgått neoadjuvant kjemoterapi, og overlevelsen hos disse pasientene (33 % femårsoverlevelse) var ikke dårligere enn hos dem som hadde primære resektable levermetastaser. Det pågår randomiserte studier som vurderer om neoadjuvant kjemoterapi gitt til pasienter med primære resektable levermetastaser kan bedre prognosen.
Portveneembolisering
Hvis det påvises flere metastaser i leveren eller disse er lokalisert slik at en utvidet og omfattende reseksjon av leveren er nødvendig, kan gjenværende leverrest bli for liten for å opprettholde leverfunksjonen postoperativt. For å redusere risikoen for postoperativ leversvikt, kan preoperativ portveneembolisering vurderes (20 , 46 ). Portvenegrenen til den delen av leveren som er planlagt fjernet blir embolisert, for på den måten å stimulere til hypertrofi av den andre leverhalvdelen. Prosedyren utføres 4 – 6 uker før planlagt leverreseksjon.
Overlevelse
Basert på en rekke rapporter fra ulike deler av verden oppgis femårsoverlevelsen etter leverreseksjon å være mellom 30 – 50 % (10 – 12 , 14 , 19 , 20 , 28 , 32 ). To tredeler av pasientene er uten tegn til residiv av sin kreftsykdom (12 ). Hvordan pasientene er selektert, hvordan preoperativ utredning og behandlingen er gjennomført samt hvilken tilleggsbehandling enkelte pasienter eventuelt har fått, er det vanskelig å få detaljert informasjon om. I tillegg er både oppfølgingstiden og omfanget av etterundersøkelsene varierende (12 ). Selv om randomiserte studier mangler, er leverreseksjon åpenbart et viktig behandlingstilbud for en rekke pasienter med levermetastaser.
Oppfølging etter gjennomført leverreseksjon
Nye metastaser blir påvist hos minst en tredel av pasientene som har gjennomgått leverreseksjon (12 ). Om lag 90 % vil bli diagnostisert i løpet av de første to årene og 60 % får påvist nye levermetataser (19 ). Mellom 20 – 30 % av disse pasientene vil kunne vurderes for ny leverreseksjon (10 , 14 , 19 ). Selv om reoperasjon ofte kan være teknisk mer krevende, er det ifølge en ny metaanalyse ikke større morbiditet eller mortalitet knyttet til reoperasjoner for levermetastaser, og langtidsoverlevelsen etter rereseksjon er den samme som etter primære leverreseksjoner (10 ). Oppfølging er derfor spesielt viktig for pasienter som kan være aktuelle for ny leverreseksjon eller som kan være aktuelle for lungemetastasekirurgi. Hvordan denne etterkontrollen best skal gjennomføres, er uavklart (14 , 15 , 47 ). Uten at overlevelsesgevinst eller kostnad-nytte-forhold er godt vitenskapelig dokumentert, anbefaler noen å gjøre CT av lever og lunger 2 – 4 ganger årlig de første to årene etter leverreseksjonen. Senere gjøres CT-kontroll to ganger årlig i inntil fem år. Dette gjennomføres i kombinasjon med CEA-blodprøver hver tredje måned (11 , 47 ).
Konklusjon
Leverreseksjon er et etablert kirurgisk behandlingstilbud. Behandlingen bedrer overlevelsen for en rekke pasienter med levermetastaser fra kolorektal kreft. Kriterier for god pasientseleksjon, valg av eventuelt kombinerte behandlingsmodaliter eller rekkefølgen av slike, videreutvikling av bedre kirurgiske teknikker og oppfølging av pasientene etter operasjon er blant de mange utfordringer som fortsatt trenger nærmere avklaring.
