Fornuftig bruk av antibiotika i sykehus

Valg av antibiotika

Rasjonell antibiotikabruk er å gi det tryggeste og mest effektive antibiotikum mot de relevante sykdomsfremkallende bakteriene, med minst mulig påvirkning av kroppens normale bakterieflora (6, 7). Bredspektrede antibiotika gir ikke sikrere behandlingsresultat enn smalspektrede når bakterien er kjent. Det er viktig å innsnevre bredspektret empirisk behandling hvis bakterien viser seg å være følsom for et mer smalspektret middel enn det man har startet med (8). Antibiotika er så verdifulle legemidler at vi mener de bør håndteres med samme respekt som cytostatika, der indikasjon, dosering og behandlingslengde alltid skal journalføres.

Dose og administrasjon

Farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper som halveringstid, toppkonsentrasjon, penetrasjon, tiden konsentrasjonen av antibiotikumet er over minste hemmende konsentrasjon (MIC) og graden av postantibiotisk effekt må også tas med i betraktning ved bruk av antibiotika.

Høye doser av penicilliner og kefalosporiner eliminerer ikke flere bakterier enn moderate doser. Effekten av disse midlene er avhengig av hvor lenge antibiotikakonsentrasjonen er over MIC. Da penicilliner har kort halveringstid, skal de doseres ofte, helst fire ganger per døgn, slik at konsentrasjonen er over MIC mer enn 50 % av tiden (9). Effekten av aminoglykosider og fluorokinoloner er derimot avhengig av toppkonsentrasjonen, dvs. at høyere doser (innenfor visse grenser) eliminerer flere bakterier enn lave doser (10). Fluorokinoloner har lang halveringstid og kan doseres to ganger daglig. Aminoglykosider har lang halveringstid og lang postantibiotikaeffekt spesielt overfor gramnegative staver og kan derfor doseres én gang daglig.

De fleste antibiotika utskilles renalt. Fordi nyrefunksjonen avtar med alderen, bør dosene for eldre pasienter reduseres. Leversykdom kan påvirke metaboliseringen og forlenge halveringstiden, men det er ingen sammenheng mellom leverfunksjonstester og forutsigbarhet for metaboliseringen av stoffene. Hos pasienter med leversykdom må derfor pasienten følges nøye klinisk eller ved målinger av plasmakonsentrasjonene av antibiotikumet hvis mulig. Overvekt kan medføre risiko for underbehandling, fordi standarddoser ikke gir tilstrekkelig konsentrasjon. Det kan da være nødvendig å øke dosene, mens doseintervallet kan være som hos normalvektige. Tabell 2 angir et eksempel på dosejustering ved overvekt som praktiseres ved Aker universitetssykehus og Sykehuset Asker og Bærum.

Når pasienten er stabil klinisk og kan spise, bør man snarest gå over til peroral behandling. Derved reduseres risikoen for kateterassosierte infeksjoner. Det er også billigere og arbeidsbesparende og pasienten kan utskrives hurtigere.

Varighet av behandling

Den ideelle behandlingslengde er: Lenge nok til å eliminere de sykdomsfremkallende bakteriene og kort nok til å begrense virkningen på kroppens normale bakterieflora. Det er få studier der man har fokusert på hvor lenge antibiotika bør gis. Best er dette dokumentert for antibiotikaprofylakse ved kirurgi og behandling av cystitt og pneumoni. Det finnes studier der man av økonomiske hensyn var nødt til å behandle pneumonier og meningitter med få doser antibiotika, men der man likevel oppnådde gode resultater (11). Trolig behandler vi mange infeksjoner for lenge, og det er behov for flere studier som kan gi oss sikrere kunnskap om dette. Det gamle dogmet om at man alltid skal fullføre en antibiotikakur som er igangsatt, står for fall (12).

Antibiotikaresistens

Hyppigheten av antibiotikaresistens er proporsjonal med bruken av antibiotika (13). Bruk av bredspektrede antibiotika som kefalosporiner og fluorokinoloner fører til raskere resistensutvikling enn penicilliner og aminoglykosider (14).

Det eneste resistensproblemet av betydning i norske sykehus har vært at ca. 30 % av Escherichia coli-bakteriene er ampicillinresistente (tab 1). Dette har sannsynligvis vært medvirkende til et økt forbruk av kefalosporiner og fluorokinoloner de siste ti årene, men i samme periode har også bruken av aminoglykosider og andre bredspektrede midler økt. Penicillinresistente pneumokokker er ikke noe problem i Norge, men sprer seg raskt nordover i Europa. Parallelt med økning i bruken av nyere makrolider har man sett en økning av makrolidresistente pneumokokker (tab 1).

Forekomsten av meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA) øker, men situasjonen er fortsatt under kontroll i Norge (3). På grunn av høyt antibiotikaforbruk og kort avstand mellom pasientene spres disse bakteriene lett i sykehus. Dersom man skal stoppe denne utviklingen, kreves strenge smittevernstiltak og mer oppmerksomhet rundt rasjonell antibiotikabruk.

Endringer i bakterieflora

Kroppens normale bakterieflora er en viktig del av immunforsvaret, fordi den hindrer kolonisering med patogene bakterier som kommer utenfra og som vi ikke har ervervet immunitet overfor. Ubalanse i normalfloraen pga. antibiotika kan føre til fremvekst av sjeldne bakterier eller sopp, som i sin tur kan gi infeksjoner som krever stadig mer bredspektret antibiotisk behandling. Risiko for kolonisering med resistente bakterier var i en studie 18 ganger høyere hos pasienter som fikk amoksicillin pluss cefotaksim, sammenliknet med pasienter som fikk penicillin pluss aminoglykosid (14). Et alvorlig problem er økende forekomst av spesielt toksiske stammer med Clostridium difficile som medfører økt dødelighet og forlenget liggetid i sykehus (15, 16). Økningen av en slik stamme (ribotype 027) er relatert til økt bruk av kefalosporiner og ciprofloksacin, og stammen er nå også påvist i Norge (17).

Toksiske og allergiske reaksjoner

I en studie sto antibiotika for ca. 24 % av medikamentbivirkningene. I en norsk studie fant man at 6 % av fatale bivirkninger skyldtes antibiotika (18). Penicillinallergi er en fryktet bivirkning av penicillin, men er sterkt overdiagnostisert og fører til unødvendig bruk av andre antibiotika (19). Færre enn 10 % av dem som angir at de ikke tåler penicillin, er reelle penicillinallergikere.

Økte kostnader

Nye midler er dyrere enn gamle, spesielt i de 20 årene der firmaene har patent på medikamentene. I Sverige økte kostnadene med 29 % i perioden 1988 – 91, fordi man endret behandlingsmønsteret fra penicillin til nyere bredspektrede antibiotika. Screening for meticillinresistente gule stafylokokker av alle pasienter som kommer til norske sykehus fra sykehus i utlandet fører til økte liggetider og kostnader. Ekstra kostnader ved C difficile-infeksjon er anslått å være 30 000 – 50 000 norske kroner per pasient.

Sepsis og endokarditt

Empirisk behandling er penicillin + aminoglykosid (20) (tab 3). Begrunnelsen for dette valget er at hyppig forekommende og farlige bakterier som streptokokker, pneumokokker og meningokokker er meget penicillinfølsomme, mens gramnegative staver, enterokokker og gule stafylokokker som oftest er følsomme for aminoglykosider. Hvis mistenkt infeksjonsfokus er i urinveiene, erstattes penicillin med ampicillin, og ved intraabdominalt/gynekologisk fokus brukes en kombinasjon av ampicillin, aminoglykosid og metronidazol. Behandlingen justeres etter bakteriologiske funn (tab 3). I en studie fra Danmark, der resistensprofilen er lik den norske, viste en studie at denne behandlingen var like effektiv som bruk av nyere antibiotika (21).

Aminoglykosider har raskere innsettende baktericid effekt enn kefalosporiner. De påvirker ikke normalfloraen og har derfor få økologiske bivirkninger. Ulempen er at de kan være nyretoksiske når de gis over tid, og empirisk behandling bør derfor ikke vare lenger enn en uke. De kan anvendes kortvarig ved moderat nedsatt nyrefunksjon hvis kreatininnivå og serumkonsentrasjonen av aminoglykosider følges daglig. Ved normal nyrefunksjon er det tilstrekkelig at serum-aminoglykosid måles etter tredje dose og deretter hver tredje dag.

Varigheten av sepsisbehandlingen må avpasses etter respons på behandlingen. Det er særdeles viktig at infeksjonsfokus blir sanert.

Meningitt

Noen få sykehus bruker en kombinasjon av penicillin og kloramfenikol, men siden Haemophilus influenzae-meningitt ikke lenger forekommer pga. effektiv vaksine, er argumentet for kloramfenikol svekket. Empirisk behandling med ceftriakson eller cefotaksim er sannsynligvis like bra (22) (tab 4). Begge regimer forutsetter at man innsnevrer behandlingen så snart svaret på bakteriologisk undersøkelse foreligger.

Luftveisinfeksjoner

Ved mistanke om pneumoni skal det tas blodkulturer og det bør tas prøve av nasopharynx og pneumokokkantigen i urinen. Ekspektoratprøve har liten verdi, spesielt hos eldre med dårlig hostekraft. Ved mistanke om Chlamydia pneumoniae og/eller Mycoplasma pneumoniae kan nasopharynxprøve sendes til polymerasekjedereaksjonstest (PCR). Ved mistanke om Legionella tas ekspektorat til dyrking ev. immunofluoroscens og Legionella-antigen i urinen. Ved aspirasjonspneumoni bør pasienten om mulig bronkoskoperes for å fjerne aspirat og å hente materiale til bakteriologisk diagnostikk (tab 5) (7, 20, 23).

Pneumoni ervervet utenfor sykehus

Pneumoni ervervet utenfor sykehus behandles med penicillin. Hvis pasienten er septisk, kan man supplere med aminoglykosid dosert en gang i døgnet. Aminoglykosid seponeres når svar på bakteriologiske prøver foreligger og/eller pasientens kliniske tilstand tillater dette. Alvorlige pneumokokkpneumonier kan ha et langvarig forløp på tross av korrekt behandling. Ved ekte penicillinallergi og atypisk pneumoni bør man bruke erytromycin og unngå de nye makrolidene, fordi disse fremkaller resistens svært raskt (24). Penicillin 0,66 g (1 million enheter (MU)) x 4 dekker penicillinfølsomme pneumokokker, men høy dosering, dvs. 1,3 g (2 MU) x 4 gir høy nok konsentrasjon til også å dekke pneumokokker med intermediær penicillinfølsomhet og penicillinfølsomme H influenzae (90 – 95 %). Cefuroksim er også aktuelt ved penicillinallergi og/eller betalaktamasedannende H influenzae.

Nyere studier tyder på at man kan forkorte behandlingstiden betydelig hos pasienter med milde og moderate pneumonier som responderer på behandlingen innen tre dager (23), og at man kan gå raskere over til peroral behandling ved alvorlig pneumoni (25).

Pneumoni ervervet i sykehus

Her forekommer gramnegative staver oftere. Behandlingen er cefuroksim eller en kombinasjon av penicillin og aminoglykosid.

Hos pasienter som respiratorbehandles kan pneumonier være vanskelig å diagnostisere, og bred empirisk behandling er ofte påbegynt før svar på mikrobiologiske prøver foreligger. Trakealtube, trachea og øvre bronkialtre blir raskt kolonisert med bakterier, og det kan være vanskelig å skille kolonisering fra infeksjon. Funn av gramnegative staver, gule stafylokokker og sopp hos pasienter på respirator må derfor vurderes kritisk og helst på bakgrunn av mikroskopi av representativt materiale, fordi det ofte vil være en kolonisering av svelgsekret pga. tidligere antibiotikabehandling. Røntgen thorax på denne gruppen har lav sensitivitet, og inflammasjonsparametere som C-reaktivt protein (CRP) kan være vanskelig å tolke fordi de kan være forhøyede av andre årsaker. Ved å ta mikrobiologiske prøver fra perifere bronkialtre ved bronkoskopi eller blindt via luftveiskateter kan man bedre diagnostikken og innsnevre empirisk behandling når svar på disse undersøkelsene foreligger. Det er vist at åtte dagers antibiotikaterapi av pneumoni hos pasienter i respirator var like bra som 15 dagers behandling (26).

Det kan være en betydelig forskjell mellom intensivavdelinger når det gjelder forekomst av bakterier ved infeksjoner. Kunnskap om lokal bakterieflora og resistensforhold er viktig, og behandling her bør helst foregå i samarbeid mellom anestesilege, mikrobiolog og infeksjonsmedisiner.

Eksaserbasjon av kronisk bronkitt

Antibiotika kan hindre at kronisk bronkitt utvikler seg til pneumoni, men det er dokumentert at antibiotika kun har effekt hos pasienter med svært dårlig lungefunksjon (27). Hvis pasienten er febril med purulent ekspektorat og høy CRP-verdi, kan man eventuelt gi penicillin eller tabletter med amoksicillin ved påvist H influenzae. Tetrasykliner og trimetoprim-sulfa har normalt ingen plass i behandlingen, fordi de vanligste patogene bakterier ved pneumoni er pneumokokker og H influenzae.

Urinveisinfeksjoner

Cystitt. Ved akutt ukomplisert cystitt bør man variere behandlingen for å unngå ensidig seleksjonspress og derved resistensutvikling. Pivmecillinam, amoksicillin, trimetoprim, nitrofurantoin og trimetoprim-sulfa er likeverdige preparater, men vær oppmerksom på at ca. 30 % av E coli-bakteriene er resistente mot ampicillin (tab 1). En enkeltdose av noen antibiotika kurerer infeksjonen hos > 85 %, men standard behandlingslengde er fortsatt tre dager.

Pyelonefritt. Ved alvorlig pyelonefritt og mistanke om urosepsis gis ampicillin kombinert med aminoglykosid. Kefalosporiner er ikke virksomme overfor enterokokker. Behandlingen justeres etter bakteriologiske funn. Ved overgang til peroral behandling er pivmecillinam, pivampicillin, amoksicillin og trimetoprim-sulfametoksazol likeverdige alternativer. Ciprofloksacin og ofloksacin har store økologiske bivirkninger og bør reserveres til kompliserte infeksjoner (28).

Asymptomatisk bakteriuri. Ved innleggelse i sykehus undersøkes urinen ofte for nitritt og leukocytter også hos pasienter uten symptomer på urinveisinfeksjoner. Hvis testen er positiv, sendes urinen automatisk til dyrking. Et positivt dyrkingssvar fører da ofte til unødvendig antibiotikabehandling. Asymptomatisk bakteriuri forekommer hos opptil 50 % av eldre pasienter og hos alle med permanente urinveiskateter. Behandling av dette reduserer ikke forekomsten av komplikasjoner (unntatt hos gravide og barn med refluks) (29). Tvert imot selekteres det frem en mer resistent flora som er vanskeligere å behandle hvis pasienten får symptomer på urinveisinfeksjon, og risikoen for unødige bivirkninger øker.

Hud- og bløtdelsinfeksjoner

Penicillin er førstevalget ved erysipelas (20). Ved behandlingssvikt eller mistenkt/påviste stafylokokker kan man skifte til kloksacillin/dikloksacillin. Ved sikker penicillinallergi bør det gis erytromycin. Klindamycin bør unngås, fordi det oftere enn andre antibiotika forårsaker C difficile-assosiert diaré.

Kroniske leggsår koloniseres oftest med en ufarlig bakterieflora. Med mindre området rundt er hissig rødt og varmt med økende pussekresjon, er lokalt sårstell tilstrekkelig. Ved påviste streptokokker og hos diabetikere bør man likevel være mer liberal med systemisk antibiotikabehandling. Lokal antibiotikabehandling av kroniske sår er kontraindisert.

Antibiotikaprofylakse ved kirurgi

Antibiotika kan hindre bakterievekst når de gis før bakteriene bindes til vevet. Peroperativ antibiotikaprofylakse skal derfor gis 30 – 60 minutter før incisjonen, mest praktisk ved innledning av anestesesien. Det skal kun gis én dose, men ved bruk av antibiotika med kort halveringstid, f.eks cefalotin eller kloksacillin/dikloksacillin, kan dosen gjentas hvis operasjonen varer lenger enn tre timer. Forlengelse av profylakse utover dette reduserer ikke forekomsten av postoperative infeksjoner, men ved protesekirurgi er det noen kirurger som forlenger profylaksen i opptil et døgn.