Cervikal dystoni – diagnostikk og behandling

Kliniske symptomer og funn

Debutsymptomet ved cervikal dystoni er ofte bare en følelse av stivhet i nakken som etterfølges av svak og intermitterende tendens til ufrivillig bevegelse av hodet i bestemte situasjoner (stress, gange, annen aktivitet). Gradvis blir bevegelsene hyppigere og mer intense og det blir vanskeligere å holde hodet i nøytral stilling. Ofte vil det da allerede foreligge en viss skjevstilling av nakken, og det kan være vanskelig eller umulig å bevege hodet i motsatt retning av denne. Omkring tre firedeler av pasientene er plaget av smerter i den affiserte muskulaturen.

Dystone bevegelser har typisk en stereotyp utforming. De dystone muskelkontraksjonene opprettholdes en stund ved maksimal intensitet før de slipper. Bevegelsene har det vi kaller et spasmodisk (spasmeliknende) preg og gjentas etter et bestemt mønster. Opptredenen og intensiteten i bevegelsene varierer ofte med situasjonen pasienten befinner seg i eller aktiviteten vedkommende driver. Fysisk aktivitet generelt, psykisk og fysisk stress og sosial oppmerksomhet vil ofte forverre tilstanden, mens avslapning, rolige omgivelser og støtte til hodet bedrer. Intensiteten av de ufrivillige hodebevegelsene kan også reduseres ved at pasienten berører kinn, hake eller bakhode med hånden, et såkalt sensorisk triks. Ofte vil intensiteten reduseres allerede når armen løftes opp, dette kalles «geste antagoniste».

I en studie med 300 pasienter med cervikal dystoni hadde 66 % ufrivillige hodebevegelser i mer enn ett plan, og 82 % hadde torticollis, 42 % laterocollis, 29 % retrocollis og 25 % anterocollis (10). Dyston hodetremor ble observert hos 60 %. Hodetremor ved dystoni ses oftest som en nei-bevegelse av hodet, men kan også ses som en ja-bevegelse eller som en blanding av de to.

Hos omkring en tredel av pasientene vil cervikal dystoni opptre som ledd i en segmental dystoni. Dystone bevegelser ses da foruten i nakken også i en eller to nærliggende kroppsregioner, som ansikt (blefarospasme, orofaciomandibulær dystoni), larynx (spasmodisk dysfoni), overekstremiteter (skrivekrampe, annen hånd-/armdystoni) eller truncus.

Hvordan stille diagnosen?

Diagnosen er primært basert på gjenkjennelse av typiske symptomer og funn ved klinisk undersøkelse. Det er svært viktig å være oppmerksom på at symptomene varierer fra situasjon til situasjon, noe som ikke gir grunn til å tvile på at tilstanden er reell.

Ved klinisk undersøkelse bør de ufrivillige bevegelsene observeres både i ro og ved aktivering av kroppen, som ved ulike tester av motorikken i armer og bein, både i sittende og stående stilling og ved gange. Bevegelsesmønsteret analyseres og de involverte muskler identifiseres og palperes. Disse musklene vil ofte kunne palperes som hypertrofiske. Aktive bevegelsesutslag i nakken bør testes i sittende stilling og vil typisk være redusert i motsatt retning av den mest aktive ufrivillige bevegelsen. Passive utslag testes i liggende stilling. De ufrivillige muskelkontraksjonene vil da ofte være betydelig redusert og den passive bevegeligheten kan være helt normal.

Klinisk erfaring vil være viktig for å kunne skille dystone bevegelser fra andre ufrivillige bevegelser som tremor, koreatiske bevegelser, myoklonus og tics samt vurdere om pasienten har tegn til dystoni i kroppen for øvrig. Dette krever ofte ikke bare nevrologisk ekspertise, men spesialkompetanse innen nevrologiske bevegelsesforstyrrelser. Det viktigste allmennleger og andre ikke-nevrologer kan gjøre er å erkjenne at pasienten har en tilstand med ufrivillige hodebevegelser/skjevstilling i nakken og henvise vedkommende til nevrologisk spesialavdeling. Nevrologen bør gjøre en fullstendig klinisk nevrologisk status, som ved primær cervikal dystoni vil være normal utover de ovenforbeskrevne typiske funn. Man bør nøye observere om det er tegn til dystoni også i andre kroppsregioner. Ved andre nevrologiske funn enn dystoni bør sekundær dystoni mistenkes.

Det finnes ingen supplerende undersøkelser som kan bekrefte diagnosen cervikal dystoni. Noen supplerende undersøkelser bør likevel utføres for å utelukke annen underliggende sykdom. Magnettomografi av hode/hjerne og cervikalavsnittet av columna/medulla spinalis bør alltid gjøres samt en bred generell blodprøvescreening. Omfanget av utredning utover dette avhenger av om debutalder, sykdomsutvikling og sykdomsforløp er typisk for primær cervikal dystoni, om det dreier seg om en ren fokal cervikal dystoni eller om den er del av en mer omfattende dystoni, og om det er ledsagende nevrologiske symptomer og funn som gir mistanke om sekundær dystoni. Aktuelle undersøkelser er angitt i ramme 1.

Differensialdiagnoser

Den vanligste nevrologiske bevegelsesforstyrrelsen som kan forveksles med cervikal dystoni, er hodetremor som ledd i en essensiell tremor. Dyston hodetremor vil ofte være mer uregelmessig i amplitude, mer urytmisk og ha en mer tydelig overvekt mot den ene siden enn essensiell hodetremor. Ledsagende tremor i overekstremiteter, som nesten alltid ses sammen med essensiell hodetremor, kan også ses ved dystoni, men vil da oftere være unilateral. Motoriske tics rammer som regel ansiktsmusklene og i liten grad nakkemusklene. Tics kan undertrykkes av pasienten, og vedkommende vil ofte føle mindre indre spenning etter at bevegelsen er utført. Dette er ikke tilfellet ved dystoni. Myoklonus rammer også relativt sjelden nakkemusklene alene. Ved myoklonus og tics er varigheten av muskelkontraksjonene oftest betydelig kortere enn ved dystoni, men varigheten av muskelkontraksjonen kan alene ikke brukes til å skille disse ufrivillige bevegelsene fra hverandre. Ved en spesiell form for arvelig dystoni, myoklonusdystoni, kan både dystoni og myoklonus ses samtidig, oftest i ansiktet, nakken eller proksimalt i overekstremitetene. Arvegangen er autosomalt dominant, og mutasjoner kan påvises i epsilonsarkoglykangenet på kromosom 7 (11).

Dystoni kan ses ved en rekke sykdommer som rammer basalgangliene, som Wilsons sykdom, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom, samt ved enkelte varianter av spinocerebellar ataksi. Dystoni kan også være et debutsymptom ved slike sykdommer.

Økt spenning i nakkemusklene og skjevstilling av hodet kan også opptre uten at det foreligger noen dystoni. Såkalt pseudodystoni i nakken kan ses ved betennelsestilstander og traumer i nakkens ledd og bløtvev, som ved såkalt medfødt torticollis, der pasienten har fått en skade på m. sternocleidomastoideus ved fødselen. Hos barn kan romoppfyllende prosesser i bakre skallegrop ledsages av en skjevstilling i nakken som inntas ubevisst for å avlaste det økte trykket intrakranialt. En pasient med n. trochlearis-affeksjon vil også ha tendens til å holde hodet skjevt for å oppnå samsyn. Ved alle disse eksemplene på pseudodystoni vil skjevstillingen være tilnærmet konstant, og pasienten har egentlig ikke ufrivillige bevegelser, slik man ser ved en ekte dystoni.

Botulinumtoksininjeksjoner

Injeksjoner av botulinumtoksin i de involverte nakkemusklene er førstevalg i behandling av cervikal dystoni. Botulinumtoksin virker spesifikt på kolinerge synapser ved å hemme frigjøringen av transmittersubstansen acetylkolin, noe som ofte omtales som kjemisk denervasjon. Når utslipp av acetylkolin hemmes i en nevromuskulær synapse, vil det ikke skje noen elektrisk impulsoverføring og dermed heller ingen muskelkontraksjon. Botulinumtoksinets spesifisitet for kolinerge nerveterminaler skyldes at bare disse har spesifikke reseptorer for toksinet i membranen. Når en nerveterminal er blitt kjemisk denervert av botulinumtoksin, vil det proksimalt for terminalen skje en nydanning av nerveforgreninger som kan danne synapser med muskelmembranen, og til slutt kan også den opprinnelig denerverte terminalen gjenoppta sin funksjon. Effekten av botulinumtoksin er derfor alltid forbigående. Behandlingen må gjentas med regelmessige intervaller, ved cervikal dystoni som regel hver tredje måned.

Det er få kontraindikasjoner mot botulinumtoksinbehandling, men preparatet anbefales ikke brukt ved graviditet eller amming eller ved myastene syndromer. Bivirkningene er generelt få, milde og alltid forbigående. Den viktigste bivirkningen på indikasjonen cervikal dystoni er svelgevansker, som forårsakes av migrasjon av toksinet til nærliggende svelgemuskler. Aspirasjonspneumoni som følge av svelgevansker er rapportert som en sjelden, men alvorlig bivirkning av botulinumtoksininjeksjoner. Forsiktighet må utvises hos eldre, hos personer med tynn hals og særlig hvis m. sternocleidomastoideus injiseres bilateralt. Ved samtidig antikoagulasjonsbehandling bør INR-verdien være kjent og ikke for høy før injeksjoner gis. Alvorlige allergiske reaksjoner er rapportert, men opptrer svært sjelden.

I naturen forekommer botulinumtoksin i sju serotyper (A-G), hvorav A, B, E og en sjelden gang F kan forårsake sykdom hos mennesker. Type A og type B er kommersielt tilgjengelige for terapeutisk bruk. Botulinumtoksin type A har vært anvendt siden slutten av 1980-årene (Botox), og ble tatt i bruk mot cervikal dystoni ved Rikshospitalet i 1990 (12). To andre botulinumtoksin type A-preparater er senere blitt registrert (Dysport og Xeomin). Botulinumtoksin type B har vært tilgjengelig i Norge siden 2001 (Neurobloc). Dosen av botulinumtoksin angis i «museenheter» (mouse units, MU), der 1 MU er mengden som tilsvarer median letal dose ved intraperitoneal injeksjon i mus.

Tabell 2 viser vanlige totale doser av de ulike botulinumtoksinpreparatene ved oppstart og videre behandling av cervikal dystoni, basert på anbefalinger fra produsentene og egen klinisk erfaring. Det er ikke vitenskapelig grunnlag for å bruke en helt fast omregningsfaktor preparatene imellom når det gjelder dosering.

Botox, Dysport og Neurobloc har alle vist overbevisende effekt ved cervikal dystoni gjennom én behandlingssyklus i placebokontrollerte, randomiserte og dobbeltblinde studier (13 – 16). Botulinumtoksin type B har vist god effekt også hos dem som har dannet nøytraliserende antistoffer mot botulinumtoksin type A (17), noe som kan opptre hos inntil 5 – 10 % av pasientene (18). I en sammenliknende studie av botulinumtoksin type A (Botox) og botulinumtoksin type B var grad og varighet av effekt ikke signifikant forskjellig, men bivirkningene svelgevansker og munntørrhet opptrådte signifikant hyppigere med type B-toksinet (19). Botulinumtoksin type B er også assosiert med tendens til systemiske autonome bivirkninger (20) og synes å være mer immunogent enn type A-toksinet (21). Type B er derfor ved cervikal dystoni bare indisert hos pasienter som har dannet nøytraliserende antistoffer mot type A-toksinet.

I den kliniske hverdag kan evaluering av om pasienten har dannet antistoffer mot botulinumtoksin type A undersøkes ved å injisere 2 x 10 enheter Botox/Xeomin eller 2 x 50 enheter Dysport i to folder av m. frontalis på den ene siden av pannen og et tilsvarende volum fysiologisk saltvann på den andre siden, blindet for pasienten. Ved avlesning av testen etter 2 – 4 uker tolkes redusert evne til rynking av pannen som positiv test (fig 1). Pasienten har da ikke dannet nøytraliserende antistoffer.

Figur 1  Musculus frontalis-test. Pasienten på bildet har fire uker tidligere fått injisert 2 x 10 enheter botulinumtoksin type A (Botox) i to folder av høyre m. frontalis. Han har betydelig redusert evne til å rynke pannen på den siden. Dette tolkes som en positiv test, og indikerer at pasienten fortsatt responderer biologisk/ikke har dannet nøytraliserende antistoffer mot toksinet

Det nylig registrerte preparatet Xeomin, der den ikke-toksiske delen av botulinumtoksin A-proteinkomplekset er fjernet, er funnet å ha lik effekt og bivirkningsprofil som Botox i en kontrollert ekvivalensstudie (22). Teoretisk skal lavere proteininnhold kunne gi redusert tendens til antistoffdanning, men det gjenstår å se om dette blir bekreftet i klinisk praksis. Man vet ennå ikke om fjerning av den ikke-toksiske proteindelen kan ha noen uheldige konsekvenser.

Langtidseffekt

I en åpen, prospektiv studie med ett års oppfølgingstid ble alvorlighetsgraden av cervikal dystoni redusert med gjennomsnittlig 50 % i forhold til tilstanden før behandlingsstart, men 16 % av pasientene avsluttet behandlingen grunnet utilfredsstillende respons (23). I en annen åpen, prospektiv studie med gjennomsnittlig behandlingsvarighet på vel tre år fant man også en signifikant reduksjon av sykdommens alvorlighetsgrad i løpet av behandlingsperioden, men hos 17 % av pasientene var det dårlig effekt (24). I denne studien ble ikke livskvalitet eller psykiske plager evaluert.

I en studie vi har gjennomført ved Rikshospitalet med 78 pasienter med cervikal dystoni som hadde fått behandling i gjennomsnittlig fem år (1,5 – 10 år), ble effekten fortsatt karakterisert som god hos 67 % ved evaluering gjort av pasient og behandlende nevrolog. Økende varighet av behandlingen var ikke assosiert med dårligere langtidseffekt (25). Den helserelaterte livskvaliteten i denne pasientgruppen var gjennomsnittlig bare redusert med 0,5 – 0,9 standardavvik i forhold til gjennomsnittet hos personer av samme kjønn og i samme aldersgruppe i befolkningen ellers (26). Mer alvorlig sykdom og/eller symptomer på depresjon var forbundet med redusert livskvalitet. Symptomer på depresjon ble observert hos under 20 % av pasientene, men var over tre ganger så hyppig i gruppen med utilfredsstillende langtidseffekt som i gruppen med vedvarende god effekt (26). Andelen pasienter som deltok i inntektsgivende arbeid ble redusert fra 84 % ved sykdomsdebut til 47 % før start av botulinumtoksinbehandling, men økte som følge av behandlingen til 65 % hos dem under 55 år (27).

Annen behandling

Det har i liten grad vært dokumentert effekt av perorale medikamenter ved cervikal dystoni. Klinisk erfaring viser at benzodiazepiner, særlig klonazepam, kan ha en lindrende effekt. Medikamentet bør tilbys pasienter som supplement til botulinumtoksinbehandling ved behov for dette. Doser på 0,5 mg x 1 – 3 kan ofte være tilstrekkelig. Antikolinerge medikamenter som trihexphenidyl har dokumentert effekt ved generalisert dystoni, men ikke ved cervikal dystoni (28). Levodopa bør forsøkes hos pasienter med tidlig sykdomsdebut og der det er andre forhold som tilsier at det kan dreie seg om levodoparesponsiv dystoni, som i noen tilfeller er beskrevet å kunne arte seg som en ren cervikal dystoni. Bruk av smertestillende medikamenter bør hvis mulig begrenses til paracetamol og/eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler, men ved alvorlig cervikal dystoni kan opioider være nødvendig.

Effekten av fysioterapi er dessverre i liten grad forsøkt dokumentert ved denne tilstanden, og mange fysioterapeuter har liten kunnskap om den. Pasientene forteller imidlertid at de har god nytte av fysioterapi som supplement i behandlingen. Vi anser manipulasjonsgrep og dyp massasje som kontraindisert ved cervikal dystoni, mens innsiktsorienterte metoder med vekt på stabiliserende øvelser synes å være nyttig. Diagnosen cervikal dystoni gir rett til refusjon av utgifter til fysioterapi.

Dyp hjernestimulering

Prinsipper ved behandlingsmetoden dyp hjernestimulering og dens anvendelse ved ulike bevegelsesforstyrrelser, inkludert dystoni, er omtalt i en annen artikkel i denne temaserien (29). Dyp hjernestimulering i det interne segment av globus pallidus er i løpet av de siste fem årene etablert som en svært effektiv behandling som gir klart bedre livskvalitet ved primær segmental og generalisert dystoni, bl.a. gjennom en internasjonal randomisert sham-stimulerings-kontrollert multisenterstudie med vår deltakelse (30, 31). Hos nesten alle pasienter med segmental og generalisert dystoni er nakken involvert, og effekten av dyp hjernestimulering har vist seg å være spesielt god på den cervikale/aksiale komponenten av slik dystoni. Fra flere sentre er det publisert lovende resultater av slik behandling i åpne, enkeltblindede pasientserier ved medikamentelt intraktabel cervikal dystoni. En internasjonal kontrollert studie pågår, med vår deltakelse. Vår egen foreløpige erfaring med globus pallidus-stimulering hos denne pasientgruppen er god, men resultater av kontrollerte studier avventes.