En kvinne utviklet bilateralt lymfødem i legg og fot med papillomatøse hudlesjoner. Dessuten var de ytterste delene av fingrene fortykket og hun hadde exophthalmus. Hos henne ga tidligere sykehistorie med Graves’ sykdom tips om diagnosen.
En kvinne i 60-årene ble henvist på grunn av uttalt lymfødem med papillomatøse forandringer på fotrygg og over tær.
Leggødem er en vanlig problemstilling i den kliniske hverdag. Lymfødem er resultat av medfødt eller akvirert svikt i lymfekarenes evne til drenasje av lymfe. Akvirert svikt kan oppstå etter infeksjoner, kirurgi, strålebehandling eller andre tilstander som kan komprimere lymfekarene. Lymfødem gir i starten et pittingødem, som etter hvert utvikler seg til et ikke-pittingødem hvor huden har redusert turgor med hyperpigmentering, hyperkeratose og papillomatøse eller verrukøse forandringer. Lymfescintigrafi kan skille lymfødem fra venøs svikt i tvilstilfeller. Histologisk undersøkelse vil avdekke avvik i blodkar, lymfeårenes struktur, malignitet eller proteinavleiringer. Ved bilateralt lymfødem bør okklusive prosesser i bekkenet utelukkes. Lymfødem kan også oppstå sekundært til tidligere kirurgi i bekkenet.
Hun ble behandlet med radioaktivt jod for Graves’ sykdom da hun var nesten 40 år gammel. Hun hadde da utviklet exophthalmus, som forverret seg under og etter behandlingen. Hun utviklet også glaukom. Det ble ikke gitt steroider under behandlingen. Hun ble substitusjonsbehandlet med tyroksin og etter ti år utviklet hun hevelse og tyngdefølelse i begge beina. Hun hadde røykt 10 – 20 sigaretter per dag fra 15 års alder. Ved klinisk undersøkelse fant man symmetrisk ikke-pittingødem fra tær, føtter og oppover leggene (fig 1). Huden var blekrosa med papillomatøs overflate som over tær og fotrygg dannet tumorliknende lesjoner (fig 2).
Figur 1 Thyreoideadermopati (pretibialt myksødem) hos kvinne i 60-årene. Symmetrisk lymfødem fra tær og føtter oppover legger
Figur 2 Nærbilde av figur 1. Blekrosa hud med papillomatøs overflate over tær og fotrygg som danner tumorliknende lesjoner
Graves’ sykdom er en systemisk sykdom som etter hvert kan gi ekstratyreoidale organmanifestasjoner (1). Thyreoideadermopati kalles ofte pretibialt myksødem da predileksjonsstedet er fortil på legger og da hyppig symmetrisk. Tidvis involveres føtter og tær, men andre lokalisasjoner ses også (1). Myksødem (myxodes = slimaktig) skyldes avleiring av mucin (slim). Det kan manifestere seg som spredte gulbrune eller hudfargede noduler eller plakk som er kosmetisk skjemmende, men oftest ikke til plage for pasienten. Det er imidlertid ikke helt uvanlig med lesjonell hyperhidrose (1). I enkelte tilfeller utvikler det seg et uttalt regionalt ikke-pitting lymfødem med verrukøse tumormasser, også kalt elephantiasis (1). Siden myksødem kan utvikles i mange ulike varianter lenge etter thyreoideasykdommen, kan diagnosen være vanskelig å stille. Både nekrobiosis lipoidica og kreft kan være aktuelle differensialdiagnoser.
Biopsi fra fotrygg viste hyperkeratose i epidermis, kollagenbånd med rikelig mucin forenlig med pretibialt myksødem.
Diagnosen myksødem stilles ved funn av store mengder mucin i den retikulære del av dermis og med noen få lymfocytter perivaskulært. Det er moderat økning av mastceller, redusert antall kollagene fibre og markert ødem sammenliknet med normal hud (1). Fibroblastene produserer fibre og mesteparten av grunnsubstansen i ekstracellulær matriks hvor hyaluronsyren er det dominerende glykosaminoglykanet (mucin). Fibroblastenes produksjon av hyaluronsyre stimuleres av insulinliknende vekstfaktor 1 (IGF-1). Et hydrert molekyl hyaluronsyre binder 10 000 ganger mer vann enn samme mengde albumin (2). Ved Graves’ sykdom er fibroblastenes produksjon av hyaluronsyre kraftig økt (1, 2). Mucinavleiringen gir væskeretensjon og kompresjon av små perifere lymfekar med sekundær utvikling av lymfødem. Avleiring av mucin er patognomonisk for alle ekstratyreoideale manifestajoner ved Graves’ sykdom. Mucinavleiringen er muligens også bakgrunnen for selve strumautviklingen (2).
Hun var i under middels hold, og hadde bilateral exopthalmus og fortykkelse av ytterdelene på alle fingrene, såkalte trommestikkfingre (clubbing). CT abdomen og bekken viste normale forhold, uten okklusive prosesser. Blodprøver viste s-TSH-R-ab (TSH-reseptorantistoff) > 40, TSH 1,9 mU/l, fritt T4 20,3 pmol/l, T3 2,8 pmol/l.
Det er holdepunkter for at både hypertyreosen og de ekstratyreoidale manifestasjonene ved Graves’ sykdom skyldes cellulær påvirkning av TSH-reseptorantistoff (1). Målcellen for denne autoimmune prosessen er fibroblaster i orbita, dermis og i synovialhinnen (1). I orbita medfører fibroblastaktiveringen både økt syntese av hyaluronsyre og økt antall adipocytter ved at fibroblastene transformeres til adipocytter. De kliniske symptomene ved exophthalmus forklares ved at øyeeplet presses utover på grunn av plassmangel ved økt retrobulbært volum. Dette kan gi venøs stase med risiko for kompresjon av strukturer i orbita. Ødem i muskulatur kan gi akkomodasjonsforstyrrelser. Aktivering av synoviale fibroblaster gir ødem i bløtvev og subperiostal beindanning med osteoartropati som følge.
Hvis thyreoideadermopati koeksisterer med exophthalmus og fortykkelse av fingrenes ytterledd, oppfylles kriteriene for EMO-syndrom (exophthalmus, myksødem og osteoartropati) (1). EMO-syndrom er svært sjeldent og kan utvikle seg langsomt på tross av godt regulert thyreoideafunksjon (1). Syndromtriaden innledes oftest av oftalmopati som vanligvis ses i løpet av 12 måneder etter debut av Graves’ sykdom (1). Pretibialt myksødem utvikles vanligvis 12 – 24 måneder senere, men i en studie fikk 12 % av pasientene diagnostisert lokalisert myksødem hele 4 – 12 år etter utviklet sykdom (1). Osteoartropatien manifesterer seg hyppigst ved fortykkelse av av fingrenes ytterdeler og ses hos 25 % av pasientene med utviklet pretibialt myksødem. EMO-syndrom har således et forutsigbart forløp, men det er likevel ikke mulig å forutsi hvilke av pasientene med Graves’ sykdom som utvikler dette. Tilstanden indikerer en alvorlig autoimmun lidelse.
Det ble startet behandling med kompresjon på 20 – 30 mm Hg, og hun ble henvist til lymfedrenasjeterapi. Ved kontroll fire måneder senere var tilstanden uforandret. Hun hadde brukt gruppe II-steroid lokalt daglig i to måneder, men etter det sluttet hun fordi hun ikke syntes det hjalp.
Lettere tilfeller av myksødem trenger ikke behandling hvis tilstanden ikke er kosmetisk skjemmende for pasienten. Det er sett effekt etter 4 – 6 uker med lokale steroider (gruppe II-IV), ev. under okklusjon med kolloidplater (Duoderm) (1, 3) og vedlikeholdsbehandling 1 – 2 ganger per uke videre. Intralesjonelle steroider har også vist effekt (4). Mer alvorlige tilfeller er vanskelige å behandle og det anbefales kompresjon med trykkmansjett på 20 – 40 mm Hg og lymfedrenasjebehandling hos fysioterapeut (3). Det er beskrevet varierende effekt av subkutan eller intralesjonell octreotid (somatostatinreseptoragonist, Sandostatin) (5). Det er rapportert kasuistikker med god effekt av systemisk pentoksyfyllin som inhiberer proliferasjon og aktivering av fibroblaster (4, 6). Ultralyd av lesjonene kan brukes til monitorering av behandlingsrespons (4). Kirurgisk intervensjon er forbundet med stor risiko for residiver (3, 4).
Andre kliniske erfaringer
En kvinne utviklet Graves’ sykdom da hun var rundt 20 år gammel. Hun ble da behandlet med radioaktivt jod og senere substitusjonbehandlet med tyroksin. Hun utviklet en tumor lateralt på venstre legg vel 15 år senere. Cytologisk undersøkelse viste mulig pleomorft lipom ev. høyt differensiert liposarkom. Lesjonen ble eksidert og dekket med delhud fra lår. Histologiske prøver viste uventet funn av myksoid vev forenlig med pretibialt myksødem. Noen måneder senere utviklet hun residiv på samme sted samt forandringer i transplantatområdet på låret (fig 3). Biopsi fra begge steder viste myksødem. Hun hadde også exophthalmus og de ytterste delene av fingrene var fortykket. Forandringene ble behandlet med en gruppe IV-salve under okklusjon med god effekt.
Figur 3 Thyreoideadermopati i transplantatområdet på venstre lår hos en kvinne i slutten av 30-årene
Diskusjon
Thyreoideadermopati forekommer særlig i tidligere traumatiserte hudområder (1, 3). Dette illustreres hos pasienten som utviklet myksødem både i hudtransplantatet pretibialt og i transplantatområdet på låret. Tilsvarende funn er tidligere rapportert hos en 47 år gammel kvinne som utviklet myksødem i et hudtransplantat på leggen ett år etter gjennomgått radiojodterapi grunnet Graves’ sykdom. Transplantasjon ble utført pga. en hudskade etter en motorsykkelulykke 19 år tidligere med donorsted fra lår (7). Det er således holdepunkter for at traumatisering av hud kan gi en «købnerreaksjon» der aktiverte fibroblaster øker produksjonen av glykosaminoglykaner. Hydrostatisk trykk i legg er oppfattet som tilstrekkelig mekanisk traume for pretibialt myksødem (1, 3). Rapoport og medarbeidere fant tilstedeværelse av TSH-reseptorer både i frisk hud og i hud med myksødem (8). De konkluderer med at reaksjon mellom TSH-reseptor og fibroblaster ikke alene er nok for utvikling av myksødem. Traumatisering av hudområdet er i tillegg nødvendig. Fibroblaster har tradisjonelt vært sett på som immunologisk passive celler og produsenter av ekstracellulær matriks. Det er økende holdepunkter for at fibroblaster er aktive immunceller med frigjøring av immunmodulerende faktorer, som cytokiner og vekstfaktorer (9). Myksødem kan således være subklinisk i store hudområder inntil endringer i lokale forhold stimulerer fibroblastene (3).
Begge pasientene våre hadde utviklet EMO-syndrom etter radiojodbehandlet Graves’ sykdom. Det er sett at ekstratyreoidale manifestasjoner ved denne sykdommen forekommer hyppigere etter radiojodterapi, spesielt hvis den er utført uten steroidparaply (10). En mulig forklaring er funn av økt mengde TSH-reseptorantistoff i sirkulasjonen kort tid etter radiojodterapi og dermed økt immunologisk aktivitet (10). Røyking er rapportert å gi økt risiko for utvikling av EMO (1, 3). Pasientene nevnt i vår artikkel utviklet myksødem over ti år etter diagnostisering av Graves’ sykdom. Den lange latenstiden viser langvarig autoimmun aktivitet. Røyking kan være en faktor som forsterker den immunologiske aktiviteten analogt til det vi ser ved andre autoimmune lidelser som revmatoid artritt (1).
Konklusjon
Mucinavleiring i hud ved Graves’ sykdom kan over tid gi utvikling av lymfødem. Det bør tas hudbiopsi hos pasienter med lymfødem av uklar genese. Pasienter med Graves’ sykdom bør informeres om muligheten for utvikling av pretibialt myksødem. De bør starte tidlig med kompresjonsbehandling. Kirurgisk behandling kan forverre tilstanden.
