Betegnelsen «restless legs syndrome» omtales i Norge også som urolige bein eller rastløse bein. Mange av pasientene har i tillegg periodiske beinbevegelser under søvn som kan forstyrre nattesøvnen. Periodiske beinbevegelser kan også forekomme uten dette syndromet. Dersom det hos pasienter med søvnproblemer og/eller trøtthet på dagtid uten rastløse bein eller andre kjente årsaker til søvnproblemer påvises periodiske beinbevegelser under søvn, kalles tilstanden på engelsk for «periodic limb movement disorder» (PLMD). Rastløse bein og periodiske beinbevegelser under søvn er vanlige årsaker til søvnproblemer som begge kan behandles. I International Classification of Sleep Disorders versjon 2 (ICSD-2) omtales begge tilstandene under søvnrelaterte bevegelsesforstyrrelser (1 ). I samme gruppe omtales også andre tilstander, blant annet søvnrelaterte leggkramper og bruksisme. Hensikten med denne oversiktsartikkelen er å gjennomgå rastløse bein og periodiske beinbevegelser under søvn.
Materiale og metode
Artikkelen bygger på et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed, gjennomgang av internasjonale anbefalinger og egne erfaringer fra henholdsvis spesialistpraksis i nevrologi og søvnklinikk.
Epidemiologi
Rastløse bein anses for å være blant de mest vanlige årsaker til søvnproblemer (2 ). I de fleste epidemiologiske studiene rapporteres prevalensen å være 2,5–10 % (2 ). I to nylige studier er den angitt til 5,5 % i Sverige, 14,3 % i Norge og 8,8 % i Danmark (3 , 4 ). Forekomsten er høyere hos kvinner enn hos menn og øker med alderen. Sannsynligvis er rastløse bein underdiagnostisert og underbehandlet (2 , 5 , 6 ) Syndromet er vanligvis en kronisk tilstand som ofte debuterer før 20 års alder. Prevalensen av periodiske beinbevegelser under søvn er ikke avklart.
Klinikk og diagnostikk
Rastløse bein
Pasientene opplever kriblende, ubehagelige, til dels smertefulle fornemmelser i beina, oftest i leggene, ledsaget av bevegelsestrang. Ubehaget oppstår kun i hvile og lindres av bevegelse. Pasientene må derfor ofte opp for å gå. Symptomene forekommer først og fremst på kveld og natt (5 ). I uttalte tilfeller kan det også være symptomer fra armene. I en nordisk studie fra 2005 og i en svensk studie fra 2007 anga henholdsvis 50 % og 90 % moderate til alvorlige symptomer (3 , 4 ). Pasienter som oppsøker lege, har som oftest søvnproblemer. Det kliniske bildet varierer. Hos noen dominerer ubehaget i beina, hos andre er søvnproblemene mest fremtredende. Diagnosen baseres på sykehistorien. I 1995 utarbeidet The International Restless Legs Syndrome Study Group diagnostiske kriterier for rastløse bein (7 ). I 2003 ble kriteriene revidert (ramme 1) (8 ).
Ramme 1
Diagnostiske kriterier for rastløse bein (8 )
Obligatoriske kriterier
Et påtrengende behov for å bevege beina, vanligvis ledsaget av ubehagelige følelser i beina
Symptomene forverres ved hvile og inaktivitet
Symptomene opphører helt eller delvis ved bevegelse av beina
Symptomene forverres om kvelden eller natten
Kliniske trekk til støtte for diagnosen
Andre i familien har rastløse bein
God respons på behandling med dopaminerge preparater
Periodiske beinbevegelser under søvn eller i våken tilstand
Andre trekk ved rastløse bein
Vanligvis kronisk forløp
Søvnproblemer
Normal generell og nevrologisk status ved den primære formen
Polynevropati, nattlige muskelkramper, akatisi ved nevroleptikabruk og sjeldne dystonitilstander er relevante differensialdiagnoser. Ved mistanke om polynevropati bør det utføres nevrografi. Dersom søvnvanskene dominerer, eller dersom det er tvil om diagnosen, kan det være nyttig å få utført polysomnografi. Siden rastløse bein kan være en følge av nedsatt konsentrasjon av jern, bør det foretas bestemmelse av serum-ferritin, som er en sensitiv markør for jernmangel. Videre bør utredningen innebære følgende blodprøver: kreatinin, vitamin B12 , folsyre og glukose, fordi rastløse bein kan forekomme ved eller forveksles med polynevropati..
Periodiske beinbevegelser under søvn
Periodiske beinbevegelser under søvn karakteriseres av gjentatte, rytmiske og stereotype bevegelser med ekstensjon av storetå kombinert med fleksjon av ankel, eventuelt også av kne og hofte. Det er vanlig at pasientene ikke selv er klar over at de har nattlige beinbevegelser, som først og fremst bemerkes av sengepartneren. Bevegelsene kan medføre mikrooppvåkninger og derfor påvirke søvnkvaliteten og resultere i søvnighet på dagtid. Den kliniske betydningen av periodiske beinbevegelser under søvn for søvnen er imidlertid ikke avklart (9 ).
Periodiske beinbevegelser under søvn påvises ved polysomnografi, som er en helnattsregistrering der søvnstadiene kartlegges ved å registrere EEG, øyebevegelser og submental muskelspenning med elektromyografi (EMG). Videre registreres periodiske beinbevegelser med EMG av leggmuskulatur og respirasjonen for diagnostikk av søvnapné. Hver beinbevegelse varer 0,5–10 sekunder og er ofte ledsaget av mikrooppvåkninger på EEG (10 ). PLM-indeks, dvs. antall periodiske beinbevegelser under søvn per time, benyttes for å gradere tilstanden. En PLM-indeks > 5 var tidligere ansett som unormalt. Men fordi det er vist at også personer uten søvnvansker, særlig eldre, kan ha en indeks på > 10, er terskelen nå hevet til 15 (1 ). Figur 1 viser en polysomnografiundersøkelse hos en pasient med periodiske beinbevegelser under søvn .
Figur 1 Polysomnografisk registrering av søvn. Figuren viser hvordan søvnstadiene (S1–4 og REM-søvn) endrer seg i løpet av natten. Beinbevegelser (LM) og beinbevegelser som tilfredsstiller kravene til periodiske beinbevegelser (PLM) er også indikert. Skåringen av disse beinbevegelsene foregår automatisk. Gjengitt med tillatelse fra forfatterne (9 )
En studie fra 1997 der man benyttet den opprinnelige PLM-indeksen på > 5, viste at opp mot 80 % av pasientene med rastløse bein har periodiske beinbevegelser under søvn (11 ). Etter at terskelen ble hevet, er nok den reelle forekomsten atskillig lavere. Periodiske beinbevegelser under søvn kan også forekomme ved obstruktiv søvnapné, narkolepsi, REM-søvnatferdsforstyrrelse, Parkinsons sykdom og enkelte andre nevrodegenerative sykdommer.
Konsekvenser av rastløse bein
I tillegg til selve ubehaget i beina er det først og fremst søvnproblemene pasientene opplever som plagsomt. I en større internasjonal epidemiologisk studie anga 75 % av pasientene med rastløse bein minst ett søvnrelatert symptom. 48 % hadde innsovningsvansker og 39 % problemer med å opprettholde søvn, mens 41 % følte at de sov for lite (6 ). I samme studie anga mer enn halvdelen av pasientene problemer med å fungere på dagtid, mens 43 % rapporterte utmattelse eller tretthet og 32 % søvnighet på dagtid (6 ). I en nyere svensk epidemiologisk studie var 51 % av pasientene med rastløse bein plaget med søvnvansker, og 32 % oppga søvnighet på dagtid (4 ). I en polysomnografistudie hos pasienter med rastløse bein ble det vist at gjennomsnittlig søvneffektivitet var redusert til 50 % og til under 35 % (< 3 timer med søvn per natt) hos en femdel av pasientene (2 ). Søvnproblemene kan både være en følge av bevegelsestrangen, det sensoriske ubehaget og periodiske beinbevegelser under søvn (2 ). Det er også vist at søvnforstyrrelser ved rastløse bein kan påvirke kognitive funksjoner og medføre nedsatt stemningsleie (2 , 4 ).
Konsekvenser av periodiske beinbevegelser
Forekomsten av periodiske beinbevegelser under søvn er for det meste undersøkt i forbindelse med polysomnografistudier av pasienter med rastløse bein. Betydningen av periodiske beinbevegelser under søvn er ikke avklart. Ved narkolepsi og REM-søvnatferdsforstyrrelse er det antatt at periodiske beinbevegelser under søvn spiller sentral rolle for selve lidelsen (12 ).
Etiologi og patofysiologi
Rastløse bein forekommer i en idiopatisk og i en sekundær form. Idiopatisk rastløse bein har ofte tidligere symptomdebut, er genetisk heterogen og arvelig hos ca. 50 % (13 , 14 ). Disposisjon for rastløse bein er hittil koblet til seks kromosomale områder (RLS1–6) og er assosiert til haplotyper i hittil to påviste gener (13 , 14 ). Sekundær type rastløse bein er beskrevet ved nyresvikt, graviditet og jernmangelanemi (2 ). Medikamenter som nevroleptika, metoklopramid, visse antihistaminer og antidepressiver, kanskje særlig serotoninreopptakshemmere, er kjent for å kunne utløse eller forverre rastløse bein (15 ).
Patofysiologien ved rastløse bein er ikke avklart. Det er holdepunkter for nedsatt funksjon av det dopaminerge systemet, sannsynligvis på reseptornivå i nevroner lokalisert i striatum og/eller og ryggmarg og i A11-nevrongruppen i hypothalamus. Disse nevronene har en modulerende funksjon på spinaleksitabilitet og kan medføre endringer av afferente sensoriske impulser i hjernestammen overveiende fra beina (16 ). Videre er det antatt at jernmangel har en sentral betydning i patogenesen ved at nedsatt jerninnhold i hjernen kan forårsake eller utløse rastløse bein via innvirkning på det dopaminerge systemet (17 ). Ved periodiske beinbevegelser under søvn er det holdepunkter for at årsaken er redusert inhibisjon av de motoriske nevroner i ryggmargen (16 ).
Behandling
Nye retningslinjer for behandling av rastløse bein og periodiske beinbevegelser under søvn ble publisert av European Federation of Neurological Societies (EFNS) i 2006 (18 ). Etter dette er det i internasjonale oversiktsartikler kommet forslag til modifisering med konkrete behandlingsstrategier (15 ). For evaluering av forskjellige typer behandling er den grundigste og nyeste gjennomgang fra 2008, foretatt av en ekspertgruppe opprettet av The Movement Disorder Society (19 ).
Ikke-medikamentell behandling av rastløse bein
Legemidler som kan utløse eller forsterke rastløse bein og periodiske beinbevegelser under søvn, bør unngås, eventuelt erstattes med andre. Doseringstidspunktet kan flyttes fra kveld til morgen. For eksempel tolereres serotoninreopptakshemmere bedre om morgenen enn som kveldsdosering. Alkohol, kaffe og nikotin bør unngås. Pasientene bør sove til faste tider og unngå stress like før de skal sove. De kan også ha nytte av regelmessig fysisk aktivitet og en kort spasertur før sengetid. Mange rapporterer positiv effekt av å massere beina og av kalde eller varme bad. Mulige årsaker, for eksempel jernmangelanemi, må behandles.
Medikamentell behandling av rastløse bein
Medikamentell behandling bør kun iverksettes når pasientens livskvalitet er påvirket av det direkte ubehaget ved rastløse bein eller som følge av søvnvansker og/eller tretthet på dagtid. De fleste pasientene klarer seg uten behandling. Dopaminerge preparater anbefales som førstevalg. Ved manglede effekt bør diagnosen revurderes.
Levodopa . Levodopa (med dekarboksylasehemmer) var det medikamentet som først ble brukt i behandlingen av rastløse bein. Det foreligger en rekke studier som viser signifikant reduksjon av rastløse bein og periodiske beinbevegelser samt forbedret søvnkvalitet (19 ). Men det har vist seg at 73 % (50 % alvorlig) har utviklet bivirkninger i form av augmentasjon ved daglig bruk (19 ). Denne forsterkningen av symptomer er en paradoks reaksjon på dopaminerge preparater. Pasientene får symptomer tidligere på dagen, fra flere kroppsdeler enn beina og med kraftigere og mer hurtig innsettende symptomutvikling. Derfor er L-dopa ikke å anbefale der det er nødvendig med fast dosering.
Dopaminagonister . Sammenliknet med levodopa har dopaminagonistene lengre halveringstid, hvilket er fordelaktig for pasienter med langvarige symptomperioder. Det er utført en rekke placebokontrollerte studier som har vist god effekt av disse medikamentene (19 ). Forekomsten av augmentasjon er ikke tilstrekkelig undersøkt, men har i nyere studier av kort varighet vært lavere enn i studier av levodopavirkninger. For å minske risikoen for augmentasjon bør doseringen holdes så lav som mulig. Vanlige dopaminerge bivirkninger er kvalme, hodepine og svimmelhet, oftest i tilslutning til opptrappingen, og det er mulig at dopaminagonistene også kan medføre søvnighet på dagtid.
I Norge er ikke-ergolinderivatene ropinirol og pramipexol registrert til bruk i behandling av rastløse bein. Begge kan forskrives av allmennlege. Ropinirol (Adartrel) har i doser på 0,25–4 mg vist seg effektiv i behandling av pasienter med moderate til alvorlige symptomer og ført til forbedret søvn. Spørsmålet om symptomforsterkning og økt søvnighet på dagtid er imidlertid ikke tilstrekkelig belyst. Pramipexol (Sifrol) har i doser på 0,18–0,54 mg også vist seg effektiv i behandling av pasienter med moderat til alvorlig tilstand av rastløse bein, med positiv effekt på søvnproblemene. Heller ikke her er forekomsten av augmentasjon og økt søvnighet på dagtid kartlagt i tilstrekkelig grad.
I Norge er ikke-ergolinderivatet rotigotin (Neupro depotplaster) godkjent for behandling av idiopatisk Parkinsons sykdom. Behandling med rotigotin er nylig godkjent for rastløse bein i Sverige og i flere andre EU- land og kan i fremtiden også bli aktuelt i Norge.
Andre medikamenter . Gabapentin (Neurontin) i doser på 200–2 000 mg har vist seg effektiv i behandlingen, særlig hos dem med smerter. Doserelaterte bivirkninger som svimmelhet og døsighet er vanlig. Oksykodon (OxyContin og OxyNorm) er sannsynligvis effektiv og tramadol (Nobligan, Tramagetic) muligvis virksom. Sammenliknet med dopaminerge preparater er kunnskapsgrunnlaget for behandling med opiater beskjedent. Forsiktighet bør utvises på grunn av risiko for tilvenning hos disponerte individer og på grunn av bivirkninger som svimmelhet, kvalme, urinretensjon og obstipasjon. Erfaringsmessig benyttes klonazepam en del i Norge, men kunnskapsgrunnlaget for behandling er motstridende. På grunn av risiko for sedative bivirkninger på dagtid bør man være tilbakeholden med dette preparatet. Det foreligger ikke dokumentasjon for at behandling med magnesium har effekt.
Behandling med jern . Generelt anbefales peroral jernsubstitusjon til pasienter med rastløse bein og ferritin < 50 mg/l (17 ). Spørsmålet om peroral jernbehandling er allikevel omdiskutert. Det er også gjort flere studier med intravenøs jernbehandling. Effekten er lovende, men behandlingen anses foreløpig som eksperimentell.
Behandlingsprinsipper ved rastløse bein . Ved mild eller periodisk tilstand kan behovsbehandling med levodopa være nok. Ved moderate og daglige symptomer anbefales ropinirol eller pramipexol der det er nødvendig. Det er viktig med langsom opptrapping for å unngå bivirkninger og at dosen holdes så lav som mulig. Ved manglende initial effekt kan man overveie å skifte til en alternativ dopaminagonist eller til gabapentin. Ved behandlingsrefraktær tilstand, det vil si ved uttalte symptomer og manglende effekt av den primære behandlingen, kan man vurdere kombinasjonsbehandling med dopaminagonist + gabapentin, ev. med gabapentin + opiat, ev. opiat i monoterapi. I noen tilfeller kan det være aktuelt å legge til klonazepam.
Behandling av periodiske beinbevegelser under søvn . Behandlingen er for det meste basert på erfaringer fra studier av rastløse bein og kan derfor ikke automatisk overføres. Medikamentell behandling bør først overveies etter at diagnosen er fastslått med polysomnografi. Selv om kunnskapsgrunnlaget er lite, fremstår dopaminagonistene, eventuelt gabapentin, som aktuelle muligheter (12 , 18 ).
Behandling av barn og gravide med rastløse bein
De færreste barn med rastløse bein har behov for medikamentell behandling. Per i dag eksisterer ikke et tilstrekkelig erfaringsgrunnlag for å kunne gi råd om behandling av barn med syndromet.
Rastløse bein er vanlig under graviditet, særlig i siste trimester. Pasientene kan ha jern- og folatmangel som bør korrigeres. Medikamentell behandling bør frarådes. Ved absolutt behov kan det i spesielle tilfeller være aktuelt med opiater i siste trimester (15 ).
Konklusjon
Rastløse bein er en utbredt tilstand og en vanlig årsak til søvnproblemer. Syndromet er sannsynligvis underdiagnostisert og underbehandlet. Det er derfor viktig at leger er oppmerksomme på tilstanden. Dopaminagonister har vist seg effektive i behandlingen, men risikoen for augmentasjon er ikke tilstrekkelig kjent. Derfor bør dopaminagonistene benyttes i så lave doser som mulig inntil resultatet av flere kontrollerte kliniske studier med tilstrekkelig oppfølgingstid foreligger. Den kliniske betydningen av periodiske beinbevegelser under søvn er ikke avklart og bør også undersøkes nærmere i kontrollerte kliniske studier.
