Benzodiazepiner er mye brukt ved angstsymptomer og angstlidelser, som er blant de hyppigst forekommende psykiske lidelsene (1, 2). En behandlingsmessig utfordring ved bruk av benzodiazepiner er deres misbrukspotensial (3, 4). Samtidig vet vi at benzodiazepinbruk forekommer oftere blant dem som drikker alkohol svært ofte (5), men vi vet lite om forholdet mellom illegal rusmiddelbruk og benzodiazepinbruk.
Cannabis er det mest utbredte illegale rusmidlet i Norge. Det har vært vanlig å anta at ungdomsgruppene har det høyeste forbruket, men i de senere år er vi blitt klar over at det også er et betydelig forbruk blant unge voksne (6). Omkring 14 % i aldersklassen 20 – 30 år har brukt cannabis det siste året, og 40 % en eller annen gang (7). En rekke studier har vist at angstsymptomer og angstlidelser forekommer oftere hos cannabisbrukere enn hos andre (8 – 12), men sammenhengen kan være kompleks. Inntak av cannabis kan ha ulike akutte effekter, avhengig av inntaksmåte, dose, personlighet, tidsramme, toleransegrad og en rekke andre miljø- og individfaktorer (6). Stoffet kan virke angstfremkallende hos noen og angstdempende hos andre (13). Etter lengre tids regelmessig bruk kan det å slutte med cannabis føre til abstinenssymptomer, som også kan innebære angst. Kronisk bruk kan også føre til angst, men samtidig viser en fersk undersøkelse at sosial angst er en betydelig risikofaktor for cannabisavhengighet (14).
Bruk av benzodiazepiner forekommer oftere enn ellers hos personer med angstsymptomer og hos personer med generelt redusert psykisk helse (5, 15). Ettersom angstlidelser er mer utbredt blant cannabisbrukere (8 – 12), kunne man forvente at benzodiazepinbruk også var vanligere i denne gruppen. Dessuten kan en ruseffekt i tillegg til eller i stedet for en angstdempende virkning være en viktig motivasjon for benzodiazepinbruk blant cannabisbrukere. I de tilfellene der benzodiazepinbruken er motivert av en ruseffekt, er kanskje risikoen for utvikling av toleranse og avhengighet særlig stor. Etter omfattende litteratursøk i internasjonale databaser over vitenskapelige publikasjoner (Cochrane, Medline, PsychInfo, ISI Web of Science) har vi ikke kommet over studier der man har undersøkt lovlig bruk av benzodiazepinanxiolytika blant cannabisbrukere.
Formålet med denne studien var å undersøke i hvilken grad cannabisbrukere får forskrevet mer benzodiazepiner enn andre. Dersom det er tilfellet, kan det i så fall forklares ved at de i høyere grad enn andre rapporterer angstsymptomer?
Materiale og metode
Studien er basert på den omfattende Ung i Norge longitudinell-undersøkelsen (UiN), som er beskrevet tidligere (16). Studien startet i 1992, da et landsrepresentativt utvalg elever ved 67 norske ungdoms- og videregående skoler ble bedt om å delta. Elevene besvarte et spørreskjema i to undervisningstimer. Deltakelsesprosenten var 97. Elevene ble fulgt opp i 1994 med et nytt spørreskjema. De som ikke lenger gikk på samme skole, fikk spørreskjemaet i posten. Av dem som fortsatt gikk på skolen i 1994, var det 92 % som besvarte spørreskjemaet. Studien var opprinnelig planlagt til å omfatte bare to datainnsamlinger, og nytt samtykke måtte derfor innhentes for videre oppfølging. Bare personer som fortsatt gikk på samme skole som i 1992 ble spurt om videre deltakelse, og 91 % av deltakerne samtykket da til dette. Disse respondentene mottok et spørreskjema i posten i 1999 (84 % svar) og i 2005/06 (82 % svar). Ved siste datainnsamling ble deltakerne bedt om å gi samtykke til kobling av spørreskjemadataene til data fra Nasjonalt reseptbasert legemiddelregister (Reseptregisteret) (17). I alt 90 % av deltakerne samtykket, slik at data om reseptutlevering fra 2 606 respondenter kunne bli trukket fra Reseptregisteret. Den kumulative svarprosenten var med dette 60. For alle analyser som rapporteres her, brukte vi spørreskjemadata fra 2005/06 og reseptregisterdata. Nettoutvalget besto av 1 459 kvinner (56 %) og 1 147 menn (44 %). Gjennomsnittsalderen var 28 år (standardavvik 1,98), og 742 deltakere (28 %) var bosatt i Oslo eller omegn.
Vi innhentet data for alle respondenter fra Reseptregisteret. Registeret gir informasjon om dato for utlevering, ATC-koden (anatomical therapeutic classification) til det utleverte legemidlet og antall definerte døgndoser (DDD) forskrevet. Vi sammenliknet tall for den undersøkte gruppen med tall for hele aldersgruppen 26 – 30 år fra Reseptregisteret. Valgt periode var annet halvår 2005 og første halvår 2006.
Som mål på cannabisbruk benyttet vi selvrapporterte data fra Ung i Norge fra 2005/06 om hvor ofte deltakeren hadde brukt cannabis det siste året. Frekvensmålet hadde opprinnelig seks kategorier (fra 0 ganger til mer enn 50 ganger). For å få ned den statistiske usikkerheten på grunn av få eller ingen observasjoner i enkelte undergrupper ble bruken gruppert i tre kategorier: 0 ganger, 1 – 10 ganger (sporadisk bruk) og > 10 ganger (hyppig bruk).
Angstnivået til deltakerne målte vi ved hjelp av seks relevante testledd fra selvrapporteringsinstrumentet Symptom Checklist – 25 (SCL-25) (18, 19). De seks testleddene var spørsmål om i hvilken grad deltakeren de siste sju dagene hadde vært plaget av følgende: «plutselig redd uten grunn», «stadig redd eller engstelig», «matthet eller svimmelhet», «nervøsitet, indre uro», «lett for å gråte» og «lett for å klandre deg selv». Svarene ble skåret på en skala fra 1 («ikke plaget i det hele tatt») til 4 («veldig mye plaget»). Testleddene hadde tilfredsstillende indre konsistens (Cronbachs α = 0,80). Vi definerte angstnivået som høyt hvis gjennomsnittsskåren på de seks testleddene var 2,0 eller mer.
Benzodiazepinforskrivning ble definert som utlevering av minst én resept på ett eller flere av følgende benzodiazepiner i en 12-månedersperiode (180 dager før til 180 dager etter spørreskjemabesvarelsen i 2005/06): diazepam (Stesolid, Vival, Valium), oksazepam (Alopam, Sobril), alprazolam (Xanor), klonazepam (Rivotril) og klobazam (Frisium). Vi undersøkte også hvor mange resepter som var levert inn i løpet av perioden og hvor mange definerte døgndoser reseptene gjaldt for.
Det er dokumentert at forekomsten av psykiske lidelser, cannabisbruk og benzodiazepinbruk har sammenheng med kjønn, alder og urbant versus ruralt bosted (5, 20). Vi brukte derfor kjønn, alder og grad av urbanitet (bosatt i Oslo eller omegn) som andre forklaringsvariabler i de multivariate analysene.
Det ble gitt informert skriftlig samtykke fra deltakerne til å koble deres svar til sentrale helseregistre. Koblingen ble godkjent av regional etisk komité Sør, konsesjon for opprettelse av en koblet datafil er gitt fra Datatilsynet. Analyser ble gjort ved hjelp av SPSS 15.0 for Windows.
De avhengige variablene var benzodiazepinforskriving for hele utvalget og antall definerte døgndoser og innleverte resepter for benzodiazepinbrukerne. Vi beregnet oddsratio (OR) med 95 % konfidensintervall (95 % KI) for kategoriske variabler og sammenliknet medianer for de kontinuerlige variablene ved hjelp av Mann-Whitneys U-test. Til multivariate analyser brukte vi logistisk regresjon, hvor vi justerte for forklaringsvariabler som predikerte utfallsmålet med p < 0,20, som er anbefalt som signifikansnivå for forklaringsvariabler (21). Vi undersøkte også interaksjonseffekten av angstnivå og cannabisbruk på benzodiazepinforskrivning ved å sammenlikne log likelihood for modellen med hovedeffektene og en modell med både hovedeffekter og interaksjonseffekt.
Resultater
55 deltakere (2,1 %) fikk utlevert minst én resept på benzodiazepiner i perioden 180 dager før til 180 dager etter at de svarte på spørreskjemaet (tab 1). I alt hadde 379 deltakere (14,5 %) brukt cannabis det siste året, og litt over halvparten av disse (194 deltakere) hadde brukt cannabis mer enn ti ganger siste år. Av de 2 592 deltakerne som hadde besvart spørsmålene om angstsymptomer, hadde 244 (9,4 %) et høyt angstsymptomnivå. Av cannabisbrukerne hadde 53 (14,8 %) et høyt symptomnivå, det samme var tilfellet for 191 (8,8 %) av dem som ikke hadde brukt cannabis siste år (OR = 1,8; 95 % KI 1,3 – 2,4). Ti deltakere (0,4 %) med et høyt angstnivå hadde både brukt cannabis og fått forskrevet benzodiazepiner.
|
Tabell 1 Sammenhengen mellom det å få forskrevet benzodiazepiner og cannabisbruk, angstnivå, kjønn, alder og urbanitet. Bivariate sammenhenger er vist som antall i de første kolonnene og som oddsratio (OR) med 95 % konfidensintervall (KI). De to siste kolonnene viser OR med 95 % KI i de multivariate analysene hvor justeringer er foretatt
|
|
Ikke forskrevet
|
Forskrevet
|
|
|
|
|
|
Cannabisbruk siste år
|
Antall
|
Antall
|
OR
|
95 % KI
|
Justert OR¹
|
95 % KI
|
|
Ikke brukt
|
2 192
|
35
|
(ref)
|
|
(ref)
|
|
|
Brukt ≤ 10 ganger
|
178
|
7
|
2,5
|
1,1 – 5,6
|
2,3
|
1,0 – 5,4
|
|
Brukt > 10 ganger
|
181
|
13
|
4,5
|
2,3 – 8,7
|
4,2
|
2,0 – 8,6
|
|
Angstnivå
|
|
|
|
|
|
|
|
Lavt (< 2,00)
|
2 320
|
28
|
(ref)
|
|
(ref)
|
|
|
Høyt (≥ 2,00)
|
218
|
26
|
9,9
|
5,7 – 17,2
|
8,5
|
4,9 – 14,9
|
|
Kjønn
|
|
|
|
|
|
|
|
Mann
|
1 129
|
18
|
(ref)
|
|
(ref)
|
|
|
Kvinne
|
1 422
|
37
|
1,6
|
0,9 – 2,9
|
1,7
|
0,9 – 3,2
|
|
Alder (år)
|
|
|
|
|
|
|
|
≤ 28
|
1 270
|
28
|
(ref)
|
|
(ref)
|
|
|
> 28
|
1 276
|
27
|
1,0
|
0,6 – 1,6
|
1,1
|
0,6 – 1,9
|
|
Urbanitet (bosatt i Oslo/omegn)
|
|
|
|
|
|
|
Nei
|
1 772
|
38
|
(ref)
|
|
(ref)
|
|
|
Ja
|
725
|
17
|
1,1
|
0,6 – 2,0
|
1,0
|
0,5 – 1,8
|
|
[i]
|
Bivariate analyser viste at både hyppig cannabisbruk og høyt angstnivå var signifikante prediktorer for forskrivning av benzodiazepiner (tab 1). Verken kjønn, alder eller urbanitet hadde signifikant sammenheng med forskrivning av benzodiazepiner. Både hyppig cannabisbruk og høyt angstnivå forble prediktorer for forskrivning av benzodiazepiner ved justering for hverandre og for kjønn i de multivariate analysene. Vi fant ingen interaksjonseffekt mellom cannabisbruk og angstnivå.
Cannabisbrukerne var mottakere i to tredeler av tilfellene av benzodiazepinforskrivning i utvalget (tab 2). Sammenlikningen av medianer viste ingen forskjell i totalt antall definerte døgndoser mellom cannabisbrukere og dem som ikke hadde brukt cannabis. Cannabisbrukerne hadde imidlertid fått flere resepter enn ikke-brukerne.
|
Tabell 2 Antall definerte døgndoser (DDD) og resepter hos deltakere som fikk forskrevet benzodiazepiner etter cannabisbruk siste år
|
|
|
DDD
|
|
Resepter
|
|
Cannabisbruk siste år
|
Antall
|
Sum
|
Median
|
Gjennomsnitt
|
Spredning
|
P-verdi
|
|
Sum
|
Median
|
Gjennomsnitt
|
Spredning
|
P-verdi
|
|
Ikke brukt
|
35
|
1 115
|
12,5
|
31,9
|
4 – 400
|
0,487
|
|
66
|
1,0
|
1,9
|
1 – 10
|
0,033
|
|
Brukt
|
20
|
2 228
|
10,0
|
111,4
|
4 – 500
|
|
|
118
|
1,5
|
5,9
|
1 – 41
|
|
|
Totalt
|
55
|
3 343
|
12,0
|
60,8
|
4 – 500
|
|
|
184
|
1,0
|
3,3
|
1 – 41
|
|
Dataene fra Reseptregisteret for hele aldersgruppen 26 – 30 år viste at 8 690 personer hadde levert inn til sammen 44 116 resepter på 1 049 538 definerte døgndoser ved et norsk apotek i løpet av annet halvår 2005 og første halvår 2006. Det gir en prevalens på 3,0 %. Gjennomsnittlig totalt antall definerte døgndoser per benzodiazepinbruker i totalpopulasjonen var 121, og de hadde levert inn i gjennomsnitt 5,1 resepter hver. Tilsvarende gjennomsnitt i studieutvalget var henholdsvis 61 og 3,4.
Diskusjon
Denne studien har vist at benzodiazepiner forskrives sjelden til unge voksne i Norge. Vi så at cannabisbruk generelt og spesielt hyppig cannabisbruk og høyt angstnivå uavhengig av hverandre var tett knyttet til benzodiazepinforskrivning, mens kjønn, alder og urbanitet ikke hadde noen betydning for forskrivningen av benzodiazepiner til den studerte gruppen. Blant benzodiazepinbrukerne fikk de som brukte cannabis i løpet av ett år flere resepter enn andre, og den relativt lille gruppen cannabisbrukere sto for to tredeler av den totale benzodiazepinbruken i dette utvalget av unge voksne. Forekomsten av benzodiazepinforskrivning til den generelle befolkningen av unge voksne i Norge var noe høyere enn forskrivningen til dette utvalget, og den generelle befolkningen hadde et større forbruk per bruker.
Vi kjenner ikke til andre studier av lovlig bruk av benzodiazepiner og cannabisbruk. Våre resultater kan derfor ikke tolkes i lys av tidligere forskning, og vår studie er trolig unik i sitt slag. Den forhøyede forekomsten av benzodiazepinforskrivning til cannabisbrukerne var som forventet – ut fra eksisterende kunnskap om overhyppighet av angstsymptomer og angstlidelser hos dem som bruker cannabis (8 – 12). Denne overhyppigheten av angstsymptomer ble bekreftet i vår undersøkelse.
Den sterke sammenhengen mellom høyt angstnivå og benzodiazepinforskrivning var lite overraskende, men høy angstskår var ikke noen forutsetning for forskrivning av benzodiazepiner. Kun halvparten av benzodiazepinbrukerne hadde høy angstskår. Dette kan skyldes at reseptene gjaldt andre indikasjoner enn angst (f.eks. søvnvansker), at benzodiazepinbruken var rusmotivert eller at medikamentene hadde hatt en angstdempende effekt. Men det kan også bety at testleddene vi har brukt her, ikke fanger opp angst godt nok, at terskelverdien (2,0) var satt for høyt eller at tidsrommene for legemiddelbruk og symptomrapportering ikke er overlappende. Det siste forsøkte vi å unngå ved å avgrense observasjonstiden for benzodiazepinbruk. Et tidsvindu på 180 dager i hver retning i forhold til symptomrapporteringen kan ha vært for mye, men vi valgte ikke å gjøre observasjonstiden kortere fordi det ville redusert antallet benzodiazepinbrukere i utvalget så mye at resultatene ville gi lite mening. Å sette ned terskelverdien for høyt angstnivå forandret ikke resultatene.
Forskjellen i benzodiazepinforskrivning mellom dette utvalget og den generelle befolkningen av unge voksne skyldes trolig en seleksjonsskjevhet hvor deltakere med den tyngste problembelastningen har falt fra Ung i Norge-undersøkelsen underveis. På samme måte kan cannabisbrukere utgjøre en betydelig andel av de frafalne deltakerne. Det er derfor grunn til å tro at den reelle forekomsten av cannabisbruk er noe høyere blant unge voksne i populasjonen enn forekomsten i denne studien.
Denne studien har flere sterke sider. Vi har data fra et landsomfattende tilfeldig utvalg. Det er vanskelig å få gode selvrapporteringsdata om bruk av medikamenter, derfor var det en fordel at vi kunne koble Ung i Norge-data med reseptregisterdata. Men vi kan også peke på svakheter: Selv om studien har god responsrate, har vi antakelig et frafall fra de mest belastede gruppene i befolkningen. Det var høyere forskrivning av benzodiazepiner i frafallet, og det er også grunn til å anta at det er høyere bruk av cannabis. Vi har dessuten basert oss på tverrsnittsdata. En longitudinell design ville være et bedre bidrag til forståelsen av kausale forhold. Vi har heller ikke noe mål på benzodiazepinbruk. Reseptregisteret inneholder ikke informasjon om hvorvidt personen faktisk har tatt legemidlet som forskrevet, heller ikke noe om indikasjon for behandlingen. Dessuten mangler vi data om ikke-forskrevet bruk av benzodiazepiner. Mange cannabisbrukere har kontakt med et illegalt marked for psykoaktive stoffer, hvor også benzodiazepiner tilbys (22).
Angstdempende benzodiazepiner er lite brukt av unge voksne. Forskrivning bør kun skje etter nøye overveielse fra legen og bare som en nødløsning – selv når pasientene presenterer angstsymptomer. At cannabisbrukere synes å stå for størstedelen av benzodiazepinbruken i denne aldersgruppen, gjør at legen bør tenke seg ekstra godt om og passe på at ikke han eller hun bidrar til uheldige mestringsstrategier overfor angst og eventuelt også til pasientens misbruksproblemer. Vår undersøkelse kan ikke si oss noe om hvem som tar initiativet til forskrivning av disse medikamentene, men berettiger at legen kan problematisere rus av legale og illegale medikamenter når pasienter presenterer angstsymptomer eller behov for benzodiazepiner ved sitt legebesøk.
