1 – 2 % av befolkningen har en bipolar lidelse, og tilstanden opptrer omtrent like hyppig hos kvinner som hos menn. Debuten skjer gjerne i tenårene eller tidlig i 20-årene. Problemstillinger knyttet til behandling av lidelsen i forbindelse med svangerskap og amming er derfor aktuelle for et betydelig antall kvinner.
Manifeste psykoser forekommer ved én av 1 000 barnefødsler (1), og rundt 85 % av psykosene er affektive (2). Mens man tidligere antok at et svangerskap ga en viss beskyttelse mot nye sykdomsepisoder for pasienter med kjent bipolar lidelse, understøttes ikke dette av nyere forskning (3). Over halvparten av de affiserte kvinnene får tilbakefall dersom den profylaktiske legemiddelbehandlingen seponeres under svangerskapet (4). Risikoen er særlig høy ved brå seponering (5).
I post partum-perioden er kvinnen spesielt sårbar. I en studie var psykose etter fødselen den første psykiatriske sykdomsepisoden hos 36 % av en gruppe kvinner med bipolar lidelse (6). For førstegangsfødende med tidligere sykehusinnleggelse pga. psykisk sykdom er den relative risikoen for post partum-psykose økt mer enn 100 ganger (7). Risikoen for tilbakefall er klart størst de første to ukene etter fødselen.
Nyere internasjonale retningslinjer for behandling av bipolar lidelse omhandler også svangerskap og post partum-periode (8). I de senere år er det dessuten publisert oversiktsartikler der man tar opp behandling i denne tiden (9 – 11), i tillegg finnes det en fagbok der kunnskapsstatus på området beskrives (12). Målet med denne artikkelen er å gi en oppdatert oversikt over behandling av bipolar lidelse i svangerskapet og post partum-perioden.
Materiale og metode
Artikkelen bygger på et ikke-systematisk søk i PubMed og på forfatternes egne kliniske erfaringer når det gjelder medikamentell behandling av denne pasientgruppen.
Behandling i svangerskapet
For kvinner med bipolar sykdom innebærer det å vente barn et risikosvangerskap. Det krever ekstra nøye oppfølging, fortrinnsvis i et samarbeid der helsestasjon, fastlege og psykiater er de mest sentrale aktørene. Også fødeavdelingen bør involveres tidlig.
Legemiddelbehandling og -profylakse står sentralt i denne tiden. Den klart viktigste risikofaktoren for en ny sykdomsepisode er seponering av profylaktisk behandling, spesielt brå seponering (4, 5). Andre faktorer som gir økt risiko er lang sykehistorie, tidlig sykdomsdebut, kort tid siden siste sykdomsepisode, tidligere selvmordsforsøk og polyfarmasi (4). Det er derfor viktig å kjenne kvinnens sykehistorie når man vurderer terapiform, spesielt gjelder det farmakologisk behandling.
Tidligere har usikkerheten rundt eventuelle fosterskader forårsaket av legemidlene ført til anbefalinger om at kvinner med bipolar lidelse bør unngå graviditet. En mer pragmatisk tilnærming er at kvinnen bør unngå å bli gravid de første månedene etter debut av bipolar lidelse, slik at hun er i en stabil periode når hun blir gravid og er kjent med sykdommens symptomer og forløp samt at man har funnet en behandling med god effekt.
Litium
Litium anbefales gjerne som førstevalg for profylakse også under svangerskapet (13). Dette til tross for at eksponering i første trimester har vært assosiert med økt risiko for kardiovaskulære misdannelser hos fosteret, spesielt en form for trikuspidalinsuffisiens, Ebsteins anomali (14). Noen studier har vist at risikoen er økt anslagsvis 10 – 20 ganger, fra en bakgrunnsrisiko på 1 : 20 000 til maksimalt 1 : 1 000 (14). Tallene er imidlertid stadig blitt nedjustert, og det er nå tvil om det i det hele tatt er en målbar økt risiko for tilstanden ved bruk av litium.
Ved bruk av litium under svangerskapets siste del er det rapportert enkelte tilfeller av påvirket thyreoideafunksjon og nefrogen diabetes insipidus hos den nyfødte (10). Også forbigående nevromuskulær påvirkning kan forekomme, blant annet i form av nedsatt muskeltonus, dårlig sugeevne, nedsatt griperefleks og overfladisk respirasjon (15). Det er ingen holdepunkter for å anta at barn som er blitt eksponert for litium i mors liv, får forsinket motorisk eller kognitiv utvikling på lengre sikt (16).
Siden risikoen for nevromuskulær påvirkning hos den nyfødte trolig er knyttet til høy serumkonsentrasjon hos moren, er det av noen gitt anbefalinger om å seponere litium kortvarig like før fødselen (15). Dette må imidlertid veies opp mot behovet for profylakse nettopp i den sårbare tidlige post partum-perioden. Vi anbefaler derfor fortsatt litiumprofylakse i tiden rundt fødselen. Når fødselen er i gang, er adekvat væsketilførsel (peroralt eller ev. intravenøst) spesielt viktig for å unngå intoksikasjon hos kvinnen. Siden det som oftest er nødvendig å øke dosen under svangerskapet for å opprettholde adekvate plasmanivåer av litium, kan en tilsvarende dosereduksjon rett før termin være et alternativ. Hvis dosen ikke reduseres før fødselen, bør det gjøres umiddelbart etterpå (15). Det er svært viktig med hyppig oppfølging av litiumnivåene (inntil 2 – 3 ganger per uke) i denne fasen.
Valproat
Bruk av valproat i første trimester gir en risiko for nevralrørsdefekter som spina bifida, hydrocephalus og myelomeningocele på 1 – 2 %, dvs. 10 – 20 ganger høyere enn hos ueksponerte (9, 17). Inntak av folsyre reduserer risikoen for nevralrørsdefekter, men disse misdannelsene oppstår så tidlig i svangerskapet at skaden allerede kan ha skjedd når kvinnen oppdager at hun er gravid. Derfor bør kvinner i fertil alder som behandles med valproat også få høydose folsyre (4 – 5 mg/d).
Eksponering for valproat under graviditeten kan også gi føtalt valproatsyndrom med ansiktsforandringer, ekstremitets- og hjertemisdannelser og vekstretardasjon. Risikoen for større misdannelser totalt sett har vært angitt til 6 – 16 % (18). I tillegg er det vist at barn som har vært eksponert for valproat under svangerskapet har signifikant lavere IQ enn barn som har vært eksponert for karbamazepin eller lamotrigin (19). Ut fra dette anser vi at bruk av valproat under svangerskapet bør unngås.
Lamotrigin
Lamotrigin fremstår som et tryggere alternativ. Det er ikke rapportert noen generelt økt forekomst av misdannelser (10, 17), selv om det er en viss usikkerhet knyttet til en eventuelt lett økt risiko for leppe-kjeve-gane-spalte (20). Økt forekomst av fødselskomplikasjoner eller forsinket mental eller nevromotorisk utvikling hos barnet er ikke rapportert (19, 21). Lamotrigin har av noen vært anbefalt som førstevalg ved nyoppstått bipolar sykdom i svangerskapet, selv om det finnes langt mer data om litium (17). Også ved lamotriginbruk har det vært anbefalt folsyre 4 – 5 mg/d under graviditeten, selv om det, i motsetning til for valproat, finnes lite data som tilsier at dette er nyttig.
Lamotriginkonsentrasjonen i plasma synker kraftig under svangerskapet (22). For å opprettholde terapieffekten bør derfor dosen økes. Etter fødselen må dosen igjen reduseres. Serumkonsentrasjonsmålinger kan være et nyttig hjelpemiddel i disse situasjonene.
Antipsykotika
Til tross for stadig økende bruk av annengenerasjons antipsykotika hos gravide, er det begrensede systematiske data (i størrelsesorden noen hundre graviditeter for hvert av legemidlene olanzapin, risperidon og quetiapin) når det gjelder eventuelle effekter på fosteret. Det finnes ingen holdepunkter for å anta at midlene er teratogene, men fordi det er såpass sparsomt med data, kan en liten risikoøkning ikke helt utelukkes (23).
Ved bruk av olanzapin har vektøkning og metabolske bivirkninger vært rapportert også hos gravide. Det er dessuten påvist økt fødselsvekt hos barna (24). Disse forholdene kan tenkes å disponere for fødselskomplikasjoner. Det er derfor viktig at kvinner som bruker olanzapin, følges ekstra nøye med vektkontroll gjennom svangerskapet, i tillegg til måling av blodsukkernivå og lipider.
Det finnes svært lite informasjon om eventuelle langtidseffekter hos barna ved bruk av annengenerasjons antipsykotika under svangerskapet. Ut fra det som finnes av data anbefaler vi at en kvinne som blir gravid mens hun bruker et antipsykotisk legemiddel, fortsetter med det samme midlet. Ved oppstart under svangerskapet er det ikke er noe i veien for å velge et annengenerasjons antipsykotikum. Metabolismen av antipsykotika kan påvirkes under svangerskapet på grunn av endret aktivitet i legemiddelmetaboliserende enzymer. Behandlingen bør derfor følges opp med serumkonsentrasjonsmålinger, slik at dosen eventuelt kan justeres ved behov. Hvis dosen endres under graviditeten, må den justeres tilbake etter fødselen.
En kombinasjon av flere legemidler kan øke faren for misdannelser, for eksempel er det vist at samtidig bruk av flere antiepileptika øker risikoen for leppe-kjeve-gane-spalte (18). Det bør derfor være et mål å tilstrebe monoterapi så langt råd er. En oversikt av mulige effekter på fosteret er gitt i tabell 1.
|
Tabell 1 Mulige effekter på foster/barn som ammes av legemidler brukt ved bipolar lidelse
|
|
Legemiddel
|
Risiko for misdannelser
|
Andre effekter på fosteret/barnet
|
Bruk i ammeperioden
|
|
Litium
|
Trolig lett økt risiko for kardiovaskulære misdannelser
|
Nevromuskulære bivirkninger hos det nyfødte barnet. Går vanligvis over i løpet av 1 – 2 uker
|
Kan gi plasmakonsentrasjoner hos barnet i terapeutisk nivå, særlig hvis det er dehydrert. Bivirkninger er rapportert hos noen barn. Amming bør i utgangspunktet frarådes. Hvis amming tillates, bør barnet følges opp klinisk og laboratoriemessig
|
|
Valproat
|
Nevralrørsdefekter hos 1 – 2 %. Andre større misdannelser hos 6 – 16 %. Risiko for føtalt valproatsyndrom. Bør ikke brukes i svangerskapet
|
Risiko for forsinket mental utvikling (lavere IQ enn i kontrollgruppene påvist i flere studier)
|
Liten overgang i morsmelk. Ingen ugunstige effekter påvist hos barnet. Trygt å bruke ved amming
|
|
Lamotrigin
|
Trolig ikke signifikant økt risiko for misdannelser, men en mulig lett økt risiko for leppe-kjeve-gane-spalte kan ikke helt utelukkes
|
Ingen holdepunkter for fødselskomplikasjoner eller påvirket utvikling hos barnet, men dette er foreløpig noe mangelfullt undersøkt
|
Plasmakonsentrasjonen hos barnet er i gjennomsnitt 20 – 30 % av konsentrasjonen hos moren. Ved amming bør barnet følges opp med tanke på eventuelle bivirkninger
|
|
Olanzapin, quetiapin, risperidon
|
Ingen holdepunkter for økt risiko for misdannelser, men foreløpig er få kvinner eksponert
|
Økt fødselsvekt når mor har brukt olanzapin under svangerskapet. Ingen studier på eventuelle langtidseffekter hos barnet
|
Liten overgang i morsmelk. Mangelfull informasjon om eventuelle effekter hos barnet. Amming må vurderes på individuelt grunnlag
|
Behandling etter fødselen
Debut av og symptomforverring ved bipolar lidelse er vanlig post partum (6). Noen ganger er symptomene til stede allerede under innleggelse i fødeavdelingen. Tidlige kliniske tegn kan være rastløshet, agitasjon, irritabilitet og søvnløshet. Ofte ses rask symptomforverring og hurtige skiftninger i det kliniske bildet. Spesielt må man være oppmerksom på mulig suicidalrisiko og – i ytterste konsekvens – risiko for infanticid (25).
De fleste kvinner som utvikler psykose under svangerskapet eller i post partum-perioden, blir innlagt i psykiatrisk sykehusavdeling. Skjerming og medisinering med antipsykotika og stemningsstabiliserende midler er de mest aktuelle behandlingsformene. Elektrokonvulsiv behandling (ECT) er meget effektivt ved episoder av alvorlig depresjon eller psykose post partum. Dette bør overveies som førstehåndsterapi og også i tilfeller der legemiddelbehandling ikke fører til rask og vesentlig bedring (26).
I akuttfasen av en psykose vil kvinnen ikke ha den nødvendige evne til å ha omsorg for barnet, men når tilstanden bedres, bør man legge forholdene til rette for å fremme god tilknytning mellom mor og barn. Hos 10 – 25 % av kvinner med psykisk sykdom henvist til psykiater post partum er det angitt at mor-barn-kontakten er affisert (27). Normalisering av den psykiske tilstanden hos kvinnen vil i slike tilfeller bidra til gjenopprettelse av god kontakt mellom mor og barn. Noen ganger kan felles sykehusinnleggelse for de to være aktuelt. Amming kan av enkelte kvinner oppfattes som stressende og slitsomt og derfor være en tilleggsbelastning. Da vil man ofte velge å stoppe ammingen med et prolaktinhemmende middel, for eksempel kabergolin.
En psykotisk sykdomsepisode hos mor representerer en sterk belastning på far og resten av familien. I tillegg til det selvsagte i å forsikre seg om at barnet får den nødvendige omsorg når moren er alvorlig syk, vil ivaretakelse av pårørende og særlig av barnets far være viktig. Det er essensielt å formidle informasjon om at sykdomstilstanden lar seg behandle og har god prognose.
Kvinnen bør følges tett hele det første året etter fødselen. I flere studier angis suicid som hyppigst dødsårsak hos kvinner i denne perioden (25). Det finnes ikke gode kontrollerte studier på valg av profylakse post partum, men litium har hatt en klart gunstig effekt i åpne studier.
Legemiddelbruk og amming
En studie der ti kvinner som ammet ble behandlet med litium, viste gjennomsnittlige serumkonsentrasjoner på 0,76 mmol/l hos mødrene og 0,16 mmol/l hos barna. Ingen bivirkninger hos barna ble rapportert (28). I kasuistikker er det imidlertid vist at serumkonsentrasjonen av litium hos barnet kan bli så høy som halvparten av konsentrasjonen hos moren. Slike nivåer vil kunne gi ugunstige nevromotoriske, renale og endokrine effekter. Det har også vært rapportert tilfeller der barna har fått bivirkninger og toksiske symptomer av litium i forbindelse med tilstander som har ført til dehydrering (oppkast, diaré, feberepisoder). I utgangspunktet bør derfor amming frarådes. Hvis kvinnen har et sterkt ønske om å amme, barnet er friskt og hun og hennes støtteapparat er i stand til å ivareta den kliniske og laboratoriemessige oppfølgingen, inklusive måling av serumkonsentrasjon av litium, kreatinin og thyreoideahormoner hos barnet ved behov, kan man imidlertid unntaksvis tillate amming.
Valproat utskilles i relativt liten grad i morsmelk og har kun vært påvist i svært lave konsentrasjoner hos barna. Ingen negative effekter er rapportert (22), og midlet anses derfor å være trygt å bruke for ammende.
Når kvinner som behandles med lamotrigin fullammer sine barn, vil serumkonsentrasjonen hos barnet i gjennomsnitt være 20 – 30 % av morens, men det er store individuelle variasjoner (17, 29). Dette er nivåer der kan man vente farmakologiske effekter hos noen barn, men bare helt unntaksvis er det rapportert om bivirkninger. Hvis behandling med lamotrigin er aktuelt og kvinnen ønsker å amme, bør barnet følges opp med tanke på mulige bivirkninger, inklusive sedasjon, dårlig sugeevne og utslett.
For olanzapin, risperidon og quetiapin er overgangen til morsmelk beskjeden. I en studie med olanzapin kunne man verken påvise midlet i serum eller observere noen ugunstige effekter hos sju barn som ble ammet (30). For risperidon og quetiapin er det i noen tilfeller påvist lave serumkonsentrasjoner hos barna. Med unntak av en usikker rapport vedrørende quetiapin (31) er det ikke beskrevet bivirkninger eller unormal utvikling hos barna.
Alt i alt er informasjonen om overgang av aktuelle antipsykotika i morsmelk og eventuelle effekter på barnet så mangelfull at det er vanskelig å gi spesifikke anbefalinger. Hvis man velger å tillate amming, bør barnet følges opp med tanke på mulige bivirkninger, som for eksempel sedasjon, irritabilitet og tremor. En oversikt av mulige effekter hos barn som blir ammet er gitt i tabell 1.
Oppsummering
Ved bipolare lidelser står legemiddelbehandling sentralt – også under svangerskap og post partum. Ingen valg er uten risiko, heller ikke det å avstå fra legemidler, som må veies opp mot faren for oppblomstring av alvorlig psykisk sykdom. Ubehandlet bipolar lidelse medfører risiko for uheldig helseatferd som dårlig ernæring, uregelmessig livsførsel og dårlig egenomsorg, røyking og rusbruk. I tillegg er det risiko for selvskading. Dette vil være spesielt problematisk under svangerskapet og etter fødselen med tanke på at også barnet kan rammes.
Hvis kvinnen bruker et legemiddel profylaktisk før fødselen, er det et rimelig utgangspunkt å la henne fortsette med dette også under graviditeten, eventuelt med unntak av valproat.
Hvis tilstanden debuterer under svangerskapet kan litium, lamotrigin eller antipsykotika være aktuelle alternativer. Bruken kan i utgangspunktet forsettes i post partum-perioden, men noen av midlene krever oppfølging av barnet hvis kvinnen ønsker å amme. Ved bruk av litium bør amming som hovedregel frarådes. Elektrokonvulsiv behandling er et nyttig alternativ ved alvorlig affektiv sykdom post partum.
