Masseundersøkelser mot kreft tar sikte på å oppdage kreftsykdom på et tidlig stadium for å bedre utfallet av sykdommen. En effektiv masseundersøkelse krever at sykdommen opptrer med en viss hyppighet, at det naturlige forløpet er kjent, at det finnes effektiv behandling mot sykdommen, at sykdommen er en betydelig dødsårsak og at undersøkelsesprosedyren er akseptabel for pasientene (1 ). I denne artikkelen ser vi på masseundersøkelser mot de tre vanligste formene for gynekologisk kreft: livmorlegemekreft (corpuscancer), eggstokkreft (ovarialcancer) og livmorhalskreft (cervixcancer). Andre former for gynekologisk kreft forekommer så sjelden at det ikke er naturlig å vurdere masseundersøkelser.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på ikke-systematisk søk i PubMed og på forfatternes erfaring innen fagfeltet.
Livmorlegemekreft
I 2008 ble det registrert 716 nye tilfeller av livmorlegemekreft i Norge, og sykdommen er dermed den hyppigste gynekologiske kreftformen (2 ). I perioden 2004 – 08 var den relative femårsoverlevelsen uansett stadium 83 % og for lokalisert sykdom over 90 % (2 ). Livmorlegemekreft oppdages oftest i tidlig stadium, og tidlig behandling gir bedret overlevelse. Derfor er antallet dødsfall knyttet til livmorlegemekreft lavt, og sykdommen er ikke en betydelig dødsårsak i Norge.
Det finnes så langt ikke noen ideell metode for masseundersøkelse mot livmorlegemekreft. Vaginal ultralyd har usikker grense for endometrietykkelse og lav spesifisitet. Endometriebiopsi og endometriecytologi har høy sensitivitet, men lav positiv prediktiv verdi. I tillegg er metodene invasive og derfor lite egnet for masseundersøkelse. Det er enighet både nasjonalt og internasjonalt om at det ikke er grunnlag for masseundersøkelser mot livmorlegemekreft (3 , 4 ).
Kvinner med hereditær ikke-polypøs coloncancer har livstidsrisiko for livmorlegemekreft på 20 – 50 %. Disse kvinnene tilbys i dag årlig vaginal ultralyd og eventuelt endometriebiopsi fra 35 års alder (5 ).
Fremtidsperspektiver
Fordi man ikke har gode nok metoder og fordi sykdommen ikke er en betydelig dødsårsak, er det ikke aktuelt å innføre masseundersøkelser mot livmorlegemekreft.
Eggstokkreft
Om lag 450 norske kvinner får eggstokkreft hvert år. Femårsoverlevelsen for alle stadier er så lav som 44 %, og i 2007 døde 315 kvinner av eggstokkreft i Norge. Eggstokkreft er derfor en betydelig dødsårsak. Så mange som 70 % har avansert sykdom ved diagnosetidspunktet. Sannsynligvis kunne overlevelsen vært bedret dersom man kunne påvise flere tilfeller på et tidlig stadium. Problemet er at sykdommens naturlige forløp ikke fullt ut er kjent. I tillegg mangler man en fullgod metode for å avdekke sykdommen i tidlig stadium.
Undersøkelser der man har benyttet vaginal ultralyd for å finne eggstokkreft i tidlig stadium viser sprikende resultater, med positiv prediktiv verdi på 1 – 27 %. Det er enighet om at en masseundersøkelse mot eggstokkreft bør ha positiv prediktiv verdi på minst 10 %. Resultatene ser ut til å variere betydelig avhengig av utvalg og undersøker. I flere studier har man konkludert med at masseundersøkelse mot eggstokkreft med vaginal ultralyd ikke har effekt, fordi mange krefttilfeller påvises mellom to ultralydundersøkelser og fordi majoriteten av krefttilfellene er i avansert stadium også i masseundersøkelsesgruppene (6 , 7 ). Cancerantigen 125 (CA-125) er en serummarkør som er forhøyet hos 80 % av pasientene med avansert eggstokkreft og hos 1 – 2 % i den generelle befolkningen (8 ). CA-125 er imidlertid bare forhøyet hos 50 % med eggstokkreft i tidlig stadium (9 ), og den er derfor ikke egnet til bruk alene som masseundersøkelsesmetode. Ved gjentatte målinger hos samme individer er det vist at CA-125 stiger fra basalnivået i tiden før eggstokkreftdiagnosen (10 ). Det er derfor utviklet en algoritme som beregner risiko for eggstokkreft basert på gjentatte CA-125-målinger (11 ).
I en britisk randomisert klinisk studie fikk 10 000 kvinner tre årlige screeninger med CA-125, De ble henvist til vaginal ultralyd ved verdier over 30 mU/l. Sammenliknet med kontrollgruppen uten intervensjon (N = 10 000) hadde de screenede kvinnene signifikant bedre spesifikk eggstokkreftoverlevelse (12 ).
Det pågår for tiden to store, randomiserte kliniske studier der man evaluerer måling av CA-125 sammen med vaginal ultralyd for å diagnostisere eggstokkreft. I den amerikanske multisenterstudien Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) i regi av National Cancer Institute (NCI) har man randomisert 34 000 kvinner i alderen 55 – 74 år til årlig vaginal ultralyd og måling av CA-125 (etterfulgt av to år med CA-125-måling) eller standard oppfølging. Inklusjonen pågikk i perioden 1993 – 2001, og kvinnene skal følges i 13 år. I 2009 ble resultatene fra de første fire årene etter randomisering publisert. Av totalt 89 tilfeller av eggstokk- eller bukhinnekreft i intervensjonsgruppen ble 60 oppdaget ved screening, mens 29 tilfeller ble oversett. Det ble ikke presentert sammenliknbare data fra kontrollgruppen. Forfatterne anga at man måtte operere 20 pasienter for hvert tilfelle av kreft (13 ). The United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) er en britisk multisenterstudie der 202 000 kvinner i alderen 50 – 74 år er randomisert 2 : 1 : 1 til ingen masseundersøkelse, årlig måling av CA-125 med algoritme for eggstokkreftrisiko og vaginal ultralyd som oppfølgingsundersøkelse (multimodal gruppe) eller årlig vaginal ultralyd alene. Inklusjonen pågår ut 2011 og kvinnene skal følges ut 2014 med dødelighet som endepunkt.
Resultater fra første masseundersøkelsesrunde viser at 28 av 58 tilfeller av eggstokkreft oppdaget i multimodal gruppe var i stadium I eller II. Positiv prediktiv verdi i den multimodale gruppen var 35 %, mot 3 % i vaginal ultralyd-gruppen (14 ). PLCO-resultatene er nedslående, mens de første resultatene fra UKCTOCS er positive. Det trengs data på mortalitet i de ulike gruppene, og det vil det ta minst tre år å få. Det er derfor ikke grunnlag for å innføre masseundersøkelse mot eggstokkreft på det nåværende tidspunkt.
Fremtidsperspektiver
Per i dag er det ikke dokumentert nytte ved å innføre masseundersøkelser mot eggstokkreft. I løpet av noen år ventes avklaringer fra store pågående studier.
Livmorhalskreft
Infeksjon med humant papillomvirus (HPV) er en direkte, men ikke alene tilstrekkelig årsak til livmorhalskreft. Opptil 70 % av seksuelt aktive vil bli smittet av en HPV-infeksjon én eller flere ganger i løpet av livet (15 , 16 ), og 2 – 20 % av seksuelt aktive kvinner er infisert til enhver tid (17 ). I Norge er det vist at 25 % av kvinner under 25 år er eller har vært smittet med viruset (18 ). Genitale HPV-infeksjoner bekjempes hos 70 – 90 % i løpet av 12 – 18 måneder (19 ). Særlig er dette utpreget hos unge kvinner (20 – 22 ) (fig 1). Persisterende infeksjon med høyrisiko-HPV gir økt risiko for livmorhalskreft (23 ). Utviklingen fra HPV-infeksjon til invasiv kreft går via detekterbare forstadier med cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Kjennskapen til disse forstadiene er grunnlaget for masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, som har bidratt både til en reduksjon av insidens og mortalitet av livmorhalskreft (24 ). Status i Norge per 2008 er en mortalitetsreduksjon på 50 % og en insidensreduksjon på 30 % sammenliknet med året før oppstart av masseundersøkelsen (1994) (25 ).
Figur 1 Naturlig forløp av HPV-infeksjon og utvikling av forstadier til livmorhalskreft. Kvinner i tenårene og i tjueårene har høyest forekomst av HPV-infeksjon. De fleste bekjemper infeksjonen. Noen av de som får bestående infeksjon med høyrisiko-HPV utvikler forstadier til livmorhalskreft etter 10 – 15 år. Figuren er omarbeidet fra Schiffman & Castle (22 ), med tillatelse
Cytologisk undersøkelse av livmorhalsslimhinnen ble først beskrevet av Papanicolaou for snart 70 år siden (26 ). Cytologisk undersøkelse, både konvensjonell og væskebasert, har lav sensitivitet og høy spesifisitet for påvisning av livmorhalskreft (26 , 27 ). Cytologisvar kategoriseres nå etter Bethesda-kriteriene (28 ). For kvinner med histologisk bekreftet grove celleforandringer (CIN 2+ eller adenocarcinoma in situ), mistanke om mikroinvasjon eller uavklart histologisk diagnose anbefales konisering. Det gjøres om lag 3 000 koniseringer i Norge per år. Konisering gir økt risiko for fødsel før termin (29 ). I Sverige ble det i en stor, populasjonsbasert registerstudie vist økt risiko for kreft i livmorhals og vagina hos kvinner behandlet for CIN 3 (30 ).
Det er identifisert over 200 ulike HPV-typer, men få gir høy risiko for kreft. HPV-16 og HPV-18 knyttes til om lag 70 % av tilfellene av livmorhalskreft, og 90 % av krefttilfellene forårsakes av åtte ulike HPV-typer (31 , 32 ). Det finnes flere ulike HPV-tester på markedet. Som ledd i et prøveprosjekt brukes HPV-test i Norge som sekundærscreening (triage) av celleprøver med atypiske plateepitelceller av usikker signifikans (ASCUS) og lavgradig plateepitellesjon (LSIL). Nytten av triage med HPV-test etter funn av atypiske plateepitelceller av usikker signifikans er godt dokumentert (33 , 34 ). Fordi forekomsten av HPV-forandringer er så høy hos unge kvinner (fig 1), vil HPV-test ha lavere prediktive verdier. HPV-test vil derfor fungere best som triage hos kvinner som er over 30 – 40 år (35 ).
HPV-test har høyere sensitivitet, men lavere spesifisitet enn cytologisk prøve ved primærscreening (36 , 37 ). Brukt som primærscreening hos kvinner over 35 år har HPV-test både høyere sensitivitet og spesifisitet enn celleprøve (38 ). Fordi HPV-test også har høyere negativ prediktiv verdi, kan man sannsynligvis øke intervallene for undersøkelser ved innføring av HPV-test som primærscreening (39 , 40 ).
Vaksine mot livmorhalskreft
Vaksinene mot livmorhalskreft består av overflateproteiner fra HPV-virus satt sammen til virusliknende partikler. Vaksinene har dokumentert forebyggende effekt på CIN, med over 90 % lavere forekomst av CIN 2 og celleforandringer av høyere grad forårsaket av HPV-16 og HPV-18 når man vaksinerer jenter som ikke har vært eksponert for HPV-infeksjon med disse typene (41 , 42 ). Det finnes så langt ikke data som viser reduksjon i antall krefttilfeller eller redusert dødelighet etter vaksinasjon. HPV-vaksine ble innført i det norske vaksinasjonsprogrammet for jenter i 7. klasse fra skoleåret 2009/2010. Vaksinen gis som tre doser og er i tillegg til HPV-16 og HPV-18 virksom mot HPV-6 og HPV-11, som forårsaker ca. 90 % av kjønnsvorter. I det første vaksineåret ble det registrert 190 meldinger om bivirkninger totalt i Norge, hvorav ni alvorlige med sykehusinnleggelser for besvimelse, kramper eller allergi. Ifølge Folkehelseinstituttets nettsider er det ikke rapportert om vedvarende helseplager etter vaksinasjon (43 ).
Innføring av vaksine mot livmorhalskreft vil senke forekomsten av celleforandringer. Positiv prediktiv verdi for celleprøver vil bli lavere med fallende forekomst av celleforandringer. Det bør derfor gjøres nye vurderinger av hvilke tester som er best egnet i masseundersøkelsesprogrammet. Dette blir særlig viktig når de HPV-vaksinerte inngår i masseundersøkelsen mot livmorhalskreft fra 2023.
Fremtidsperspektiver
Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft må fortsette. Selv med full vaksinedekning må man undersøke ikke-vaksinerte kohorter i 50 år fremover. Vaksinen som er innført beskytter ikke mot alle typer høyrisiko-HPV, og kan derfor ikke eliminere all livmorhalskreft. Det er beregnet i en britisk studie at med 80 % vaksinedekning vil man kunne redusere forekomsten av livmorhalskreft hos kvinner under 30 år med 2/3 innen 2025 (44 ). Det er grunn til å tro at innføring av HPV-test som primærscreening, eventuelt med celleprøve som triage, vil bedre resultatene av masseundersøkelsen mot livmorhalskreft.
Konklusjon
Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft fungerer godt, og effekten ser ut til å være god. Undersøkelsesprogrammet må imidlertid tilpasses dagens virkelighet med HPV-vaksine og HPV-test. Bortsett fra spesielle undergrupper er det ikke grunnlag for masseundersøkelse mot livmorlegemekreft. Det er heller ikke grunnlag for masseundersøkelse mot eggstokkreft. Nye studier kan imidlertid endre dette.
