Angioødem er pludseligt opstået lokaliseret og ofte asymmetrisk hævelse af hud og slimhinde, som skyldes forbigående øget endotelpermeabilitet med plasmaekstravasation i den dybe del af dermis og subcutis/submucosa (fig 1). Angioødem varierer i sværhedsgrad og er altid selvlimiterende efter timer til få dage. Ofte er den løstbundne hud i ansigt og på genitalia involveret, men ekstremiteter, luftveje og abdomen kan også være afficeret. Hovedparten af patienter med angioødem har ledsagende urticaria (1 – 4 ).
Figur 1 Bilateralt, periorbitalt angioødem på baggrund af behandling med angiotensinkonverterende enzym inhibitor. Patienten har givet tilladelse til at billedet bliver publiceret.
Der findes adskillige årsager til udvikling af angioødem, såvel arvelige, erhvervede som iatrogene. Hos en stor gruppe patienter identificeres ingen sikker udløsende årsag, og omkring 1/3, der udredes på en hospitalsafdeling, får slutdiagnosen idiopatisk angioødem (5 , 6 ). De hyppigste identificerede årsager ved udredning i hospitalsregi er indtag af medikamenter, fortrinsvis angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer (ACE-INH), non-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NSAID) og betalactamantibiotika (5 , 7 ), mens histaminerge angioødemer (i regelen med urticaria) og idiopatiske tilfælde oftere ses i praksis.
I denne artikel gennemgås de forskellige former for angioødem med og uden urticaria, da de præsenterer sig i mange forskellige specialer og kan volde diagnostiske og terapeutiske problemer. Hereditært angioødem type I-III og erhvervet C1-inhibitor (C1INH)-mangel gennemgås ikke i detaljer, og der henvises til foreliggende litteratur (8 – 10 ).
Kunnskapsgrunnlag
Studier vedrørende udredning og behandling af angioødem er fundet ved litteratursøgning i PubMed med brug af søgeordene «angioedema», «anaphylaxis», «urticaria», «hereditary angioedema», «idiopathic angioedema», «allergic angioedema» samt kombinationer af søgeordene. Kun engelsk-sprogede, dansk-sprogede og norsk-sprogede oversigtsartikler publiceret fra år 2000 blev inkluderet i første søgning, idet søgning på bare «angioedema» gav 5 375 resultater, hvorfor der var behov for en mere afgrænset søgestrategi. Søgningen gav 438 resultater. For at finde frem til originalartiklerne blev litteraturlisterne i udvalgte reviews herefter gennemgået. Søgningen blev afsluttet 1.8. 2012.
Epidemiologi
Epidemiologiske data er sparsomme i litteraturen, hvor livstidsprævalensen af angioødem og/eller urticaria angives op til 25 % (11 ). I en befolkningsundersøgelse fra Danmark findes en livstidsprævalens for angioødem på 7,4 % (selv-rapporterede data), heraf bliver tilstanden kronisk hos omkring 50 %. Lidt over en tredjedel af angioødem-patienterne rapporterede samtidigt urticaria (12 ). ACE-INH-udløst angioødem ses hos 0,1 % til 2,2 % af behandlede patienter, hyppigere hos sorte sammenlignet med kaukasere (13 – 17 ).
Blandt hospitaliserede patienter med akut angioødem behandles 39 – 46 % med ACE-INH (6,18), mens tallet er lavere (11 %) for ambulante patienter henvist til udredning af angioødem (5 ). I almen praksis er histaminerge (allergiske/pseudoallergiske) og medicin-relaterede angioødemer formentlig de hyppigste former (19 ).
Angioødem og urticaria
Urticaria og angioødem optræder ofte sammen. Det er vigtigt for udredningen af angioødem, at være opmærksom på, om der samtidig er urticaria, idet dette giver fingerpeg om patofysiologi og dermed behandlingsstrategi (fig 2). Vigtigste forskelle mellem de to tilstande ses i tabel 1.
Figur 2 Inddeling av og hyppigste årsager til angioødem
Tabel 1 Karakteristiske trekk ved angioødem og urticaria
Angioødem
Urticaria
Lokalisation
Hævelse af hud og/eller submucosa
Hud (lokaliseret eller generaliseret)
Regelen ansigt og genitalia, men ekstremiteter, luftveje og abdomen kan være involveret.
Farve
Hudfarvet eller blegrød
Regelen rød, evt. central opklaring
Kløe
Normalt ikke, evt. let smertende
Regelen
Varighed
Typisk 24 – 48 timer
Flygtige hudforandringer som svinder eller flytter sig indenfor 24 timer, men kan have kronisk karakter.
Ved delayed pressure urticaria opstår elementerne først op til flere timer efter den fysiske stimulus.
Størrelse
Varierende
Fra få millimeter til flere centimeter
Symmetri
Asymmetrisk
Varierende
Patologi
Oftest acellulært ødem
Mastceller, basofile, neutrofile, eosinofile, monocytter og T-lymfocytter i variabelt antal
Klassifikation og patofysiologi
Histaminergt angioødem
Histaminergt angioødem opstår når mastceller og basofile granulocytter frigiver histamin og andre vasoaktive molekyler. Patienterne har oftest samtidig urticaria, eventuelt bronkospasme og kan udvikle livstruende anafylaksi. Tilstanden opstår ofte spontant (uden kendt årsag), kan sjældent opstå på baggrund af en allergisk reaktion og er i så fald IgE-medieret, mens morfika, røntgenkontrastmidler, NSAID-præparater m.fl. kan forårsage direkte mastcelledegranulering og intolerans via andre non-allergiske mekanismer såsom hæmning af cyclooxygenase (betegnes også pseudoallergisk reaktion) (3 , 4 , 7 ).
Omkring 30 % af patienter med kronisk spontan urticaria har cirkulerende antistoffer mod IgE eller IgE-receptoren, hvilket ligeledes kan udløse angioødem (autoreaktivitet) (3 , 4 , 11 ). Hyppigheden af autoimmun isoleret angioødem kendes ikke. Fysiske stimuli såsom tryk, kulde, vibrationer eller ultraviolet lys kan hos visse personer fremkalde angioødem (fysikalsk angioødem) formentlig via histamin og andre mastcelle-deriverede mediatorer. Mekanismen er ikke fuldt ud forstået (20 ).
Infektiøst betinget angioødem kan opstå ved infektioner primært i øvre luftveje, men også i forbindelse med parasitære infestationer (3 , 5 , 21 ). Mekanismen hvorved infektioner aktiverer mastceller er uklar.
Non-histaminergt angioødem
Non-histaminergt angioødem kan udløses af bradykinin (bradykinergt angioødem) og komplement-deriverede mediatorer (5 , 22 , 23 ). Bradykinin er et vasoaktivt nonapeptid fra kontaktaktiveringssystemet, som hurtigt nedbrydes af forskellige peptidaser såsom angiotensinkonverterende enzym (ACE) og carboxypeptidase N. Andre enzymer som medvirker til nedbrydningen af bradykinin er neutral endopeptidase, aminopeptidase P og dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) (23 ).
ACE-INH-behandling nedsætter omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II og hæmmer nedbrydningen af bradykinin. Ophobning af bradykinin menes således at være væsentligste årsag til angioødem udløst af ACE-INH-preparater (24 ). Aktiviteten af bradykinin kataboliserende enzymer kan have betydning for patienters individuelle risiko for angioødem. Det er bl.a. tidligere vist, at patienter med ACE-INH-induseret angioødem havde lavere plasma aktivitet af aminopeptidase P sammenligned med ACE-INH-behandlede hypertonikere uden angioødem (25 ).
Andre præparater, der interfererer med renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), slik som angiotensin II-receptor-blokkere og den direkte reninhæmmer aliskiren, kan også forårsage angioødem (24 ). De nye antidiabetika DPP-IV-inhibitorer kan ligeledes inducere angioødem, specielt hos patienter behandlet med ACE-INH (26 , 27 ).
Patienter med hereditært angioødem har mangel på C1INH (hereditært angioødem type I) eller nedsat C1INH funktion (hereditært angioødem type II), hvilket ultimativt øger mængden af bradykinin (8 , 10 ). Omkring 1/4 af patienter med hereditært angioødem type III, også betegnet familiært østrogenafhængigt angioødem eller hereditært angioødem med normal C1INH, har mutation i koagulationsfaktor XII, som fører til øget dannelse af bradykinin (10 , 28 ). Der findes også beskrivelser af sporadisk angioødem hos kvinder behandlet med p-piller, østrogensubstitution eller relateret til graviditet (29 , 30 ). Tilsyneladende kan østrogen inducere koagulationsfaktor XII og kallikrein samt nedsætte C1INH, hvilket øger bradykinin-niveauet (31 ).
Autoimmun thyreoideasygdom kan ses med angioødem (3 – 5 , 22 ). Der har været fokus på andre autoimmune årsager til udvikling af angioødem, men mekanismer og sammenhænge mangler fortsat afklaring.
Idiopatisk angioødem
Dette er den hyppigste slutdiagnose hos patienter henvist til udredning af angioødem på dermatologisk eller allergologisk specialafdeling (4 , 5 ). Definitionen er mindst tre episoder med angioødem indenfor 6 – 12 måneder, uden at årsagen identificeres ved grundig medicinsk undersøgelse og periodiske re-evalueringer.
Udredning (ramme 1) og behandling er udfordrende for læge såvel som patient og foretages gerne i samarbejde med patientens praktiserende læge. Mange patienter med angioødem har nedsat helbredsrelateret livskvalitet grundet angst og frustration relateret til uforudsigelige og nogle gange vanskeligt forklarlige anfald (4 ).
RAMME 1
Parakliniske tests ved udredning af recidiverende angioødem. Udredning tilpasses individuelt
Akut angioødem uden kendt udløsende faktor:
Hæmatologi, levertal, nyretal, CRP, SR, TSH, s-tryptase, IgE
Når hævelsen er aftaget og årsagen stadig ikke er klar, afhænger udredningsprogram af symptomatologi og kan indbefatte:
Røntgen af thorax
Thyreoidea-antistoffer, HR test ved kronisk urticaria
Udredning for hereditært angioødem eller erhvervet C1-inhibitor mangel (C1-inhibitorkoncentration og -funktion, C4, C1q)
Hudbiopsi i sjældne tilfælde
Priktest, allergenspecifikt IgE, evt. provokationstest under anafylaksi-beredskab
ANA, ANCA, SSA, SSB, complement-screening, M-komponent
Urin-stix ABS eller urin-mikroskopi
Sjældne former for angioødem
Erhvervet C1INH-mangel optræder sekundært til malignitet eller autoimmun sygdom. Sygdomsbilledet ligner hereditært angioødem og er karakteriseret ved øget katabolisme af C1INH (32 ).
Gleichs syndrom er kendetegnet ved angioødem, forhøjet s-IgM, feber, vægtøgning, eosinofili og i nogle tilfælde urticaria. Årsagen menes at være øget mængde af de pro-inflammatoriske interleukiner IL-5 og IL-6. Behandling består af kortikosteroider og interferon-α eller interleukin-5 antagonister (33 , 34 ).
Fødevareudløst anstrengelsesanafylaksi kan vise sig ved angioødem efter fysisk aktivitet kombineret med indtagelse af bestemte fødevarer såsom hvede (35 ).
Systemisk vaskulært lækage-syndrom (Clarksons sygdom) er et syndrom med pludseligt opståede, uforklarlige tilfælde af massivt angioødem med alvorlig prognose. Biokemiske tegn er hæmokoncentration, hypoalbuminæmi og monoklonal gammopati, evt. myelomatose. Behandling med terbutalin, theophyllin og kortikosteroid anvendes sammen med plasmaekspander (36 ).
Differentialdiagnoser
Patienter med sygdomme, som ligner angioødem (pseudoangioødem), henvises ikke sjældent til udredning for angioødem. Det drejer sig bl.a. om akut kontakteksem, cellulitis, Morbihans sygdom, bindevævssygdom med ansigtsødem eller periorbitalt ødem (systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, dermatomyositis, Sjögrens syndrom), legemiddelreaktion med eosinofili og systemsymptomer (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS), hypocomplementær urticariel vasculitis, orofacial granulomatose, myxødem, vena cava superior syndrom og dermatitis artefacta (3 – 5 , 7 ).
Udredning
Patienter med diagnostisk uafklaret recidiverende angioødem bør udredes systematisk. Den vigtigste faktor for korrekt diagnose er en præcis og omfattende anamnese specielt med hensyn til lokalisation, sværhedgrad, varighed og udløsende faktorer. Hertil kommer eventuelle ledsagesymptomer, patientens familiehistorie angående atopi og angioødem. Der bør også spørges til rejseanamnese og effekt af iværksat behandling (2 – 4 , 37 ).
Hvis der ikke identificeres en oplagt årsag, bør paraklinisk udredning af patienten påbegyndes (ramme 1). I relation til supplerende udredning, evt. hos speciallæge eller på hospital, kan følgende prøver være relevante: priktest, bestemmelse af specifikke IgE-antistoffer, histamin release-test og evt. hudbiopsi. Mulig sammenhæng mellem medicin-indtagelse og angioødem vurderes ved opslag, f.x. www.felleskatalogen.no, produktresumé, PubMed eller specifikke opslagsværker såsom Litt’s Drug Eruption Reference Manual (38 ).
Ved begrundet mistanke om involvering af fødevarer eller lægemidler foretages provokationstest i anafylaksiberedskab. Her er det dog vigtigt at adskille allergiske reaktioner fra de non-histaminerge angioødemer opstået på baggrund af eksempelvis ACE-INH, DPP-IV-inhibitorer eller østrogen, da disse er klasserelaterede og derfor ikke skal provokationstestes. Opnås der fortsat ikke diagnostisk afklaring på trods af målrettet indsats på en specialafdeling, må tilstanden tilskrives den store gruppe af idiopatiske angioødemer, og behandlingen er herefter symptomatisk.
Behandling
Behandling af angioødem afhænger af subtypen og varetages i akutte alvorlige tilfælde i skadestuen, på intensiv afdeling eller i øre-næse-hals-regi. Ved akutte tilfælde med angioødem af luftvejene er opretholdelse af frie luftveje det altovervejende behandlingsfokus. Ved truede luftveje skal der intuberes hurtigst muligt, da der ellers kan blive behov for nødtrakeotomi. Man vil ofte vælge vågen fiberskopisk vejledt intubation. Tungeholder til opretholdelse af frie luftveje bør ikke anvendes til den vågne patient, da man risikerer aspiration.
Medicinsk behandling af akut histaminergt angioødem består trods begrænset evidens af antihistamin i.v./i.m. (voksne f.eks. Tavegyl 1 – 2 mg), intravenøs kortikosteroid (voksne f.eks. Solu-Medrol 80 – 120 mg) samt ved larynx-ødem adrenalin-inhalationer på forstøverapparat med 5 – 10 liter ilt/min (1 mg adrenalin i 5 ml NaCl) og eventuelt intramuskulær adrenalin (obligat ved anafylaktisk shock) (39 ). Bradykinergt angioødem kan i den akutte fase behandles med C1INH koncentrat (Berinert, Cinryze, Ruconest) eller bradykinin-receptor-2-antagonist icatibant (Firazyr) (9 , 10 , 32 , 40 , 41 ). Adrenalin til denne patientgruppe virker ikke eller kun sparsomt/kortvarigt og kan fremkalde unødvendige til tider voldsomme bivirkninger med takykardi, hypertension, arytmi samt risiko for cerebralt og kardielt insult (felleskatalogen.no ).
Ved infektiøst betingede angioødemer behandles tilgrundliggende infektion.
Histaminerge angioødemer kan i kroniske faser behandles med non-sederende antihistaminer, der ved suboptimal sygdomskontrol kan øges i dosis eller kombineres med leukotrien-receptor-antagonist (montelukast, begrænset evidens) eller H₂-antagonist (begrænset evidens). Immunmodulerende eller immunsupprimerende behandlinger anvendes i visse behandlingsresistente tilfælde, f.x. ciclosporin, azathioprin eller methotrexat (2 – 4 , 11 ). Antiinflammatoriske og antibiotiske præparater som sulfasalazin, dapson og hydroxychloroquin anvendes ligeledes med varierende effekt og evidens (4 , 11 ). Systemisk kortikosteroid er ofte effektivt, men bør grundet langtidsbivirkninger kun anvendes kortvarigt ved opblussen eller akut behandlingsbehov (3 – 5 , 11 ). Plasmaferese og intravenøs immunglobulin anvendes i sjældne tilfælde (3 – 5 ). I kliniske forsøg og off-label i klinikken anvendes omalizumab til behandling af både kronisk urticaria og histaminergt angioødem med god effekt. Præparatet er endnu kun godkendt til astma-behandling (42 ).
Såfremt der er tale om angioødem udløst af specifikke medikamenter, fødevarer eller fysiske stimuli forsøges disse elimineret. Patienter med ACE-INH-udløst angioødem kan skiftes til angiotensin II-receptor-blokker (24 ). Langtidsbehandling med tranexamsyre eller svækkede androgener (f.x. danazol) kan anvendes til kroniske bradykinerge angioødemer og idiopatisk angioødem (3 , 10 , 43 , 44 ).
Opfølgning og behandling af patienter med kronisk angioødem foregår ofte hos den alment praktiserende læge, allergolog, lungemediciner eller dermatolog. Patienter med systemiske årsager til angioødem følges og behandles i medicinske specialer, bl.a. rheumatologi, endokrinologi (thyreoideasygdom), lungemedicin samt pædiatri. En væsentlig faktor i behandlingen er uddannelse og oplysning af patienten (4 ).
Diskussion
Forekomsten af angioødem og hyppigheden af samtidig urticaria er usikker, da mange foreliggende undersøgelser er præget af selektionsbias. Det originale studie af Champion og medarbejdere fra 1969 har været flittigt citeret i litteraturen og beskriver en patientgruppe, der var henvist til udredning på specialafdeling grundet urticaria og/eller angioødem (1 ). Der foreligger ligeledes et studie af angioødem-patienter fra en akutmodtagelse (6 ) samt en ny dansk befolkningsundersøgelse, hvor patienter med angioødem blev udvalgt via en spørgeskemaundersøgelse (12 ). Sidstnævnte studie kommer formentlig tæt på den sande prævalens, men bygger udelukkende på selv-rapportering, hvilket giver studiet en vis svaghed. Samtidig kan der være selektionsbias forbundet med spørgeskemaundersøgelser, da borgere med symptomer kan have større tendens til at svare, hvilket kunne give en falsk høj incidens. Zuberbier og medarbejdere (45 ) fandt i en tysk befolkningsundersøgelse monosymptomatisk angioødem hos 6,1 % og hos en tredjedel forekom angioødem og urticaria sammen. Dette stemmer godt overens med Madsen og medarbejderes fund (12 ).
I Skandinavien foreligger ingen national guideline for udredning og behandling af patienter med recidiverende angioødem. Det er vist i flere studier, at der kan være lang latenstid mellem første episode med angioødem og korrekt diagnose, specielt for hereditært angioødem (5 , 13 , 46 ). Ligeledes kan tilfælde af ACE-INH-udløst angioødem let overses, da de kan udvikles flere år efter opstart af præparatet og optræde inkonsistent trods fortsat behandling (5 , 7 , 13 , 14 , 24 ). I litteraturen findes talrige sygdomsbeskrivelser, hvor patienter med recidiverende angioødemer ikke har fået seponeret det udløsende medikament eller er blevet korrekt udredt, hvilket har resulteret i nødtrakeotomi, hypoxiske hjerneskader og dødsfald. Oftest er et bradykinergt angioødem fejlagtigt primært blevet tolket som histaminergt og adækvat udredning og behandling er ikke foretaget (5 , 46 ). Samtidig er incidensen stigende, da flere og flere mennesker kommer i behandling med disponerende medikamenter som ACE-INH og DPP-IV-inhibitorer (18 , 24 , 26 , 27 ).
Dette understreger behovet for mere oplysning og vigtigheden af at adskille de histaminerge angioødemer fra de non-histaminerge, da kun førstnævnte responderer på klassisk akut skadestue-behandling med adrenalin, antihistamin og kortikosteroider. Non-histaminerge angioødemer er en heterogen gruppe, hvoraf subgruppen af potentielt letale bradykinin-forårsagede angioødemer kan behandles effektivt med specifikke medikamenter. Den profylaktiske behandling af de forskellige typer angioødem er ligeledes forskellig, hvilket yderligere understreger vigtigheden af korrekt diagnostik. Den primære udredning kan foretages af praktiserende læge eller behandlende hospitalsafdeling. Patienter, der fortsat er diagnostisk uafklarede, kan henvises til dermatologisk/allergologisk udredning.
Konklusion
Patienter med recidiverende angioødem kan præsentere sig i mange specialer og være vanskelige at udrede og behandle. Hovedparten af patienterne har histaminergt angioødem (i reglen med urticaria), mens en mindre, men vigtig gruppe har non-histaminergt (oftest bradykinin-relateret) angioødem. Vi præsenterer en udrednings- og behandlingsalgoritme, der kan anvendes både ved initial udredning af patienten med det akutte angioødem og fortsat udredning i ambulant regi.
