AD/HD (attention deficit/hyperactivity disorder) er en tilstand som kjennetegnes av uoppmerksomhet, konsentrasjonsvansker, impulsivitet og hyperaktivitet (1). Ubehandlet kan tilstanden føre til problemer i arbeidslivet, redusert sosialt samspill, rusmisbruk og alvorlige skader og ulykker. Behandlingen vil som regel være omfattende og innebære ulike spesialpedagogiske, psykologiske/psykiatriske, psykososiale og medisinske tiltak.
Økt kompetanse og tilgjengelighet innen psykisk helsevern har ført til at tilstanden diagnostiseres stadig hyppigere, og i dag finner man en prevalens på 4 – 8 % hos norske barn (1). AD/HD-medikamenter forskrives til ca. 17 000 barn og unge under 18 år hvert år (2). Siden det i dag er enighet om at AD/HD hos barn, eller resttilstander av lidelsen, ofte vedvarer i voksen alder, ser vi en økende tendens til langvarig medikamentell behandling (1, 2).
AD/HD-medikamentene er effektive, tolereres godt og er generelt blitt betraktet som trygge (3). Imidlertid har enkeltrapporter om alvorlige bivirkninger fra hjerte- og karsystemet hos pasienter behandlet med AD/HD-medikamenter medført økt oppmerksomhet rundt en mulig sammenheng mellom disse medikamentene og alvorlig hjertesykdom (4, 5). Samtidig med dette var det en betydelig økning i bruken av AD/HD-medikamenter.
Bekymringer knyttet til økt bruk og bivirkningsrapporter førte til at de amerikanske legemiddelmyndigheter (Food and Drug Administration – FDA) i februar 2006 valgte å advare (black box warning) om mulig kardiovaskulær risiko ved bruk av disse preparatene (6). I Norge ble tilsvarende advarsel samtidig publisert av Statens legemiddelverk, og det ble gitt konkrete råd til både leger, pårørende og pasienter. Blant annet ble det anbefalt at et normalt EKG bør foreligge før behandlingsstart. En måned senere fjernet FDA advarselen, etter at deres pediatriske komité hadde vurdert risikoen ved bruk av AD/HD-legemidler. Fra 2008 har de amerikanske pediatriske og kardiologiske retningslinjer for behandling av barn med AD/HD vært entydige – EKG-undersøkelse bør kun gjennomføres hos risikoindivider (7). Dette er i tråd med nasjonale anbefalinger fra Helsedirektoratet (1).
På tross av klare anbefalinger finner vi likevel at EKG-screening av friske barn og unge voksne før oppstart av medikamentell AD/HD-behandling i stor utstrekning er etablert praksis i Norge. Formålet med artikkelen er å klargjøre gjeldende anbefalinger for kardiovaskulær risikovurdering ved bruk av AD/HD-medikamenter hos barn og unge samt komme med praktiske råd som kan brukes i den kliniske hverdag.
Kunnskapsgrunnlag
Denne oversiktsartikkelen er basert på litteratursøk i PubMed med ulike kombinasjoner av søkebegrepene «attention-deficit», «hyperactivity disorder», «stimulants», «atomoxetine», «cardiovascular events», «cardiac risk» og «drug safety». Søket ble avsluttet 1.10. 2013.
I utvelgelsen har vi gjort skjønnsmessige vurderinger ut fra kompetanse og kliniske erfaringer. I tillegg er det hentet informasjon fra nettsidene til amerikanske, europeiske og norske legemiddelmyndigheter.
Medikamenter ved AD/HD
En randomisert, kontrollert klinisk studie har vist god effekt av farmakoterapi ved AD/HD (8). Godkjente medikamenter i Norge er de sentralstimulerende metylfenidat og racemisk amfetamin samt det ikke-sentralstimulerende midlet atomoksetin, som er en selektiv noradrenalinreopptakshemmer. Deksamfetamin kan i tillegg forskrives på godkjenningsfritak.
Her i landet er bruken av langtidsvirkende metylfenidat og atomoksetin økende, mens bruken av korttidsvirkende metylfenidat går ned (2). Metylfenidat er fremdeles førstevalget i norske og internasjonale retningslinjer, mens atomoksetin forskrives som førstevalg ved markante bivirkninger av metylfenidat, der det er komorbiditet som tics og angst eller ved høyt misbrukspotensial hos pasienten (1).
Forskrivning av sentralstimulerende AD/HD-medikamenter krever særskilt godkjenning, og det er først og fremst spesialister i barnepsykiatri som utreder tilstanden og initierer behandling (1). Til tross for dette ser man en økning i antall fastleger og barneleger som forskriver slike sentralstimulerende AD/HD-medikamenter (2). Særskilt godkjenning kreves ikke for forskrivning av atomoksetin.
Kardiovaskulære effekter
Blodtrykk og puls
Sentralstimulerende medikamenter og atomoksetin har sentrale og perifere sympatomimetiske effekter som kan påvirke kardiovaskulære funksjoner. Studier har vist at disse medikamentene er assosiert med en lett økning i systolisk (3,3 – 8 mm Hg) og diastolisk (1,5 – 14 mm Hg) blodtrykk samt puls (6 slag/min) (9 – 13), og at denne økningen ofte vedvarer under behandling (11, 12). En mindre gruppe pasienter (5 – 10 %) vil få en klinisk signifikant økning i blodtrykk (> 20 mm Hg) og hjerterytme (> 20 slag/min) (14,15). Dette kan forklare at man i en amerikansk studie fant 20 % høyere forekomst i kontakt med helsevesenet for uspesifikke kardiale symptomer hos pasienter med AD/HD som sto på AD/HD-medikamenter sammenliknet med dem som ikke gjorde det (16).
Atomoksetin metaboliseres via CYP2D6-systemet, og mutasjoner i CYP2D6-genet kan gi langsom nedbrytning og dermed økt serumkonsentrasjon (17). Dette øker risikoen for alvorlige bivirkninger som takykardi og hypertensjon. I samråd med Legemiddelverket publiserte legemiddelprodusenten Lilly i desember 2011 ny sikkerhetsinformasjon ut fra egne studier som indikerer at 6 – 12 % av brukerne får klinisk signifikant endring av hjertefrekvens (> 20 slag/min eller blodtrykk (> 15 – 20 mm Hg). Hos inntil en tredel av disse pasientene er plagene vedvarende og progredierende (18).
Betydningen av den relativt beskjedne puls- og blodtrykksstigningen når det gjelder kardiovaskulær sykelighet eller dødelighet hos friske individer i vekst og utvikling, er ikke undersøkt i et lengre tidsperspektiv. Dette gjelder også barn med hjertesykdom. Økt hvilepuls er en uavhengig risikofaktor for utvikling av hjerte- og karsykdom hos voksne, og det kan tenkes at påvirkning av hjertefrekvensen med sentralstimulerende medikamenter har liknende effekter (19).
EKG-forandringer
Medikamentell påvirkning av hjertets repolariseringsevne (målt som QT-tid korrigert med Bazzets formel, QTc) er assosiert med økt risiko for plutselig død. Det foreligger flere studier der påvirkning av QT-tid ved bruk av sentralstimulerende medikamenter er vurdert. I én studie er det rapportert økning i QTc hos barn og ungdom, mens man i andre studier ikke har sett noen økning (11, 20, 21). Langtidsstudier viser tilsvarende sprikende funn (13, 22). Økningen ligger i området 2 – 10 ms. Det er derfor ikke grunnlag for å tro at disse medikamentene vil påvirke risikoen assosiert med lang QT-tid hos hjertefriske individer (11, 12, 15). Atomoksetin i terapeutiske doser påvirker ikke EKG-variabler av klinisk betydning, men det er vist at QT-tiden blir forlenget ved overdosering (22).
Hos pasienter med medfødt lang QT-tid er risikoen for alvorlig arytmi (torsades de pointes) økende jo lengre QT-intervallet er. Risikoen øker med en faktor på 2 – 3 ved QTc > 500 ms (23). Noen medikamenter, brukt mot angina, som forlenger QT-tiden kan likevel beskytte mot alvorlige ventrikulære arytmier (24). Det finnes ingen kjent terskelverdi for QTc for når torsades de pointes kan oppstå. Hos pasienter med lang QT-syndrom type 1 forlenges QT-tiden med sympatomimetika, og det kan tenkes at bruk av AD/HD-medikamenter gir økt risiko for torsades de pointes (25). Den samme risikoøkningen kan gjelde for pasienter med katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi, hvor katekolaminer kan trigge utviklingen av ventrikkeltakykardi/ventrikkelflimmer (26).
Vedvarende takykardi kan i visse tilfeller utløse akutt hjertesvikt, og dette er beskrevet ved overdosering av sentralstimulerende medikamenter (27). American Heart Association anbefaler derfor at pasienter med unormalt høy puls utredes med tanke på bakenforliggende årsaker før man starter behandling av AD/HD (5). Hvordan AD/HD-medikamenter påvirker elektrofysiologiske variabler hos barn med medfødte eller ervervede hjertesykdommer, er fremdeles lite kjent (5).
Plutselig død
Ved begynnelsen av dette årtusen fikk amerikanske helsemyndigheter meldinger om en rekke alvorlige og fatale kardiovaskulære hendelser assosiert med bruk av sentralstimulerende midler hos barn med AD/HD. Produsentene ble pålagt å merke produktene med informasjon om den kardiovaskulære risikoen samt legge ved en instruksjon om vurdering av kardiovaskulær predisposisjon før oppstart (28).
Større populasjonsbaserte studier ble initiert. De offentlig finansierte retrospektive kohortstudiene fra 2007 – 12, der over 25 % av den amerikanske barnepopulasjonen er undersøkt, viste ingen statistisk signifikant sammenheng mellom bruk av AD/HD-medikamenter og plutselige hjertedød hos barn og unge (29 – 32). Tilsvarende studier i Danmark har gitt samme resultat (33). FDA bekreftet denne mangelen på sammenheng med en uttalelse i 2012, samtidig som det ble påpekt ufullstendige data for kardiovaskulære langtidseffekter og fortsatt viktighet av fortløpende risikovurdering og monitorering ved bruk av AD/HD-medisiner (34).
I flere av studiene som refereres i denne artikkelen, var ikke atomoksetin inkludert i analysene. Selv om den hemodynamiske effekten av midlet antas å være den samme som for metylfenidat og dekstroamfetamin (1, 18), er det åpenbare forskjeller i omsetning og metabolisme som kan kreve særskilt årvåkenhet. Vi har ikke funnet publiserte studier der atomoksetin er assosiert med plutselig død.
Betydning av EKG-screening før oppstart
I 2008 foreslo American Heart Association generell EKG-screening før oppstart av medikamentell AD/HD-behandling (5). Academy of Pediatrics avviste forslaget på grunn av manglende evidens for at slik screening vil kunne identifisere risikoindivider og forhindre plutselig død. I en felles publikasjon senere samme år ble uttalelsen fra American Heart Association justert slik at EKG-undersøkelse ikke inngår obligatorisk, men på indikasjon etter klinisk undersøkelse og evaluering av risikofaktorer (35). Dette er i tråd med gjeldende retningslinjer fra Helsedirektoratet fra 2007 (1), sist revidert i 2013, som nå ligger til høring (36). På tross av klare anbefalinger har internasjonale studier vist at EKG-screening ved oppstart av AD/HD-behandling har økt betydelig siden 2008 (37). Norske studier finnes ikke, men vi erfarer tilsvarende tendens her i landet.
De vanligste årsakene til plutselig hjertestans hos antatt friske barn er hypertrofisk kardiomyopati, lang QT-tid-syndrom og Wolf-Parkinson-Whites syndrom (ventikulær preeksitasjon). Arytmogen kardiomyopati og familiær hypertrofisk kardiomyopati manifesteres stort sett etter barneårene, men dødsfallene relatert til hypertrofisk kardiomyopati hos barn når en topp i alderen 12 – 16 år (38). Alvorlige kardiale hendelser forbundet med lang QT-tid-syndrom er relatert til lav alder, og tilstanden er derfor viktig å fange opp tidlig (25). Disse tilstandene kan diagnostiseres ved EKG, men metoden er forbundet med fortolkningsproblemer hos barn og vil gi både falskt positive og falskt negative tester og ofte utløse behov for videre utredning (39).
Vi har ikke funnet populasjonsbaserte studier der man har undersøkt nytten av rutinescreening med EKG hos barn og unge før oppstart av AD/HD-behandling. I en mindre, retrospektiv studie der det ble gjort EKG-undersøkelse av asymptomatiske barn med AD/HD, ble resultatet hos 8,1 % oppfattet som patologisk, med behov for kardiologisk utredning (40). Hos tre ble det funnet strukturell hjertesykdom (bikuspid aorta og atrieseptumdefekt), mens to hadde Wolf-Parkinson-Whites syndrom, som gir en positiv prediktiv verdi på 4,2 %.
I større populasjonsbaserte EKG-studier med idrettsutøvere for å finne hjertesykdom som predisponerer for plutselig død, er andelen falskt positive 2 – 40 %, avhengig av kompetanse og EKG-kriterier (41, 42). Nytten av grundig sykehistorie og klinisk undersøkelse for å oppdage okkult hjertesykdom som predisponerer for plutselig død hos ellers friske barn er lite kjent. I studier med asymptomatiske idrettsutøvere er det vist at målrettet sykehistorie og klinisk undersøkelse avdekker hjertesykdom hos 0 – 33 % (43). Nytten av EKG-undersøkelse i tillegg er liten (44). Tilsvarende studier hos barn og unge med AD/HD finnes ikke.
Kliniske anbefalinger og forslag til praktisk håndtering
Hver pasient må vurderes individuelt med henblikk på kardiovaskulær risiko før man starter behandling med AD/HD-medikamenter. Slik risikovurdering inkluderer anamnese, med tidligere sykehistorie og familieanamnese, og klinisk undersøkelse. Tilstander, symptomer og funn som angitt i figur 1 må vies ekstra oppmerksomhet.
Figur 1 Vårt forslag til algoritme for vurdering av kardiovaskulær risikoprofil ved bruk av AD/HD-medikamenter hos barn og unge
Hos barn med kardiovaskulære risikofaktorer eller kjent hjertesykdom bør initiering av behandling skje i samråd med spesialist med barnekardiologisk kompetanse (15, 45, 46). I de europeiske retningslinjene fra 2010 anbefales henvisning til kardiolog dersom man observerer vedvarende puls over 120 slag per minutt, uavhengig av alder (46). For øvrig anbefales henvisning/rådføring med kardiolog eller barnelege ved klinisk observasjon av puls over 95-prosentilen (45, 46).
Blodtrykksprosentiler hos barn er relatert til høydeprosentil, alder og kjønn (47), som enkelt kan plottes i ulike kalkulatorer man finner på internett (48). Barn som har et blodtrykk over 95-prosentilen før oppstart av AD/HD-behandling bør utredes av barnelege etter gjeldende retningslinjer (47). I denne risikovurderingen kan man også benytte sjekklister før oppstart av medikamentell AD/HD-behandling (49). På grunn av manglende data om langtidseffekter anbefaler vi kontroll av blodtrykk og puls samt ny anamnese på hjertesymptomer fire uker etter oppstart og ved eventuell dosejustering, og ikke sjeldnere enn hvert halvår.
Behandling av barn med erkjent hjertesykdom
Hos barn med medfødte hjertelidelser er det økt forekomst av AD/HD (50). Det finnes få studier der man har sett på risiko for plutselig død eller andre alvorlige hjerte- og karhendelser hos denne gruppen av barn ved bruk av AD/HD-medikamenter (51). Erkjent hjertesykdom er ingen kontraindikasjon for behandling og må veies opp mot forventet nytte.
Hjertesykdommer som hypertrofisk, dilatert eller arytmogen kardiomyopati og Wolf-Parkinson-Whites syndrom er relatert til økt risiko for plutselig død hos barn og unge voksne. Preeksitasjon uten symptomer bør utredes med risikostratifisering hos barnekardiolog, da tilstanden er assosiert med økt risiko for plutselig død. Det er ukjent hvorvidt AD/HD-medikamenter øker denne risikoen. Ved alvorlig hjertesykdom der økt hjerterytme og blodtrykk i mindre grad kan tolereres, bør sentralstimulerende medikamenter og atomoksetin unngås (5). Dersom en pasient med erkjent risiko for plutselig død synkoperer, får hjerterytmeforstyrrelser eller det er mistanke om dette, må behandlingen stanses umiddelbart. Slike tilfeller må vurderes av spesialist med særskilt kunnskap om den aktuelle tilstanden.
Sammenfattende vurdering
Bruk av AD/HD-medikamenter i terapeutiske doser gir moderat påvirkning av puls og blodtrykk, dessuten er det potensiell påvirkning på elektrofysiologiske variabler. Det er lite sannsynlig at disse forandringene har klinisk betydning hos friske barn, men relevante longitudinelle data mangler.
Hos barn med erkjent hjertesykdom og arytmisyndromer er det grunnlag for særskilt varsomhet ved oppstart og bruk av AD/HD-medikamenter. Ved oppstart av medikamentell behandling anbefaler vi sykehistorie og klinisk undersøkelse for å identifisere risikoindividene som trenger videre utredning og vurdering hos barnelege eller kardiolog. Hos friske barn er vår vurdering at EKG-undersøkelse før behandlingsstart ikke er nødvendig, i tråd med internasjonale retningslinjer. Hos barn med kjent hjertesykdom eller risikofaktorer i sykehistorien bør oppstart av medikamentell AD/HD-behandling gjøres i samråd med barnekardiolog. Kardiovaskulære effekter ved langvarig bruk er lite undersøkt, og behandlingen krever regelmessig oppfølging med tanke på endringer i kardiovaskulære variabler.
