Akutt promyelocyttleukemi (APL) blei truleg først omtala av den norske legen Lars K. Hillestad, som i 1957 skreiv om tre pasientar med akutt leukemi med progredierande utvikling, omfattande koagulasjonsdefekt og rask død (1 ). Tilstanden er i dag kjend som ei undergruppe av akutt myelogen leukemi (2 , 3 ), men skil seg biologisk og klinisk frå andre tilfelle av denne sjukdomen (4 – 6 ).
Akutt promyelocyttleukemi er eit av dei få tilfella av maligne sjukdomar der såkalla skreddarsydd behandling retta mot det maligne onkoproteinet sterkt bidreg til ein kurativ effekt. I artikkelen blir biologiske, kliniske og behandlingsmessige trekk ved sjukdomen oppsummert.
Kunnskapsgrunnlag
Artikkelen er basert på våre eigne erfaringar og på gjennomgang av sentrale artiklar og nasjonale og internasjonale handlingsprogram. Behandlingsmessige alternativ er drøfta spesielt i samband med nyare publiserte studiar.
Etiologi
Akutt promyelocyttleukemi utgjer 5 – 10 % av alle tilfelle av akutt myelogen leukemi, som svarar til om lag ti ny tilfelle i Noreg årleg. Tilstanden er svært uvanleg hos barn under 15 år (7 ). Det er ein nesten konstant aldersinsidens frå tenåra til 70 års alder (8, 9).
Årsaka er som regel ukjend, men sannsynlege risikofaktorar er eksponering for ioniserande stråling (10 ) og tidlegare cytostatikaterapi, spesielt topoisomerase II-hemmarar (11 ) og mitoksantron (12 ).
Patogenese
Akutt promyelocyttleukemi er kjenneteikna ved ein translokasjon mellom kromosom 15 og 17; t(15;17)(q22;q21) (13 ), som involverer promyelocyttleukemigenet (PML -genet) på kromosom 15 og retinsyrereseptor alfa-genet (RARA -genet) på kromosom 17 (14 ). Dette gjev opphav til eit fusjonsgen som kodar for onkoproteinet PML-RARA (fig 1). I sjeldne tilfelle er det beskrive andre translokasjonar som også involverer RARA (15 ). RARA er kjernereseptor for retinsyre (vitamin A) og regulerer differensiering og modning av myeloide celler.
Figur 1 Målretta behandling ved akutt promyelocyttleukemi. Translokalisasjon mellom kromosom 15 og 17 skjer i regionen som kodar for proteina promyelocyttleukemi (PML) og retinsyrereseptor alfa (RARA). Dette gjev opphav til det onkogene fusjonsproteinet PML-RARA, som fører til auka proliferasjon, hemma apoptose og manglande differensiering av myeloide celler. Klinisk vil ein utvikle akutt promyelocyttleukemi (APL). Spesifikk målretta behandling mot onkoproteinet PML-RARA er mogeleg ved bruk av arsenikk og alltransretinsyre (ATRA), som bind seg til høvesvis PML- og RARA-delen av PML-RARA. Dette fører til ein proteasomal degradering av PML-RARA, normalisering av beinmargsfunksjonen og potensielt kurasjon av sjukdomen utan bruk av DNA-skadande kjemoterapi
PML-proteinet var først oppdaga etter kartlegging av fusjonsproteinet for t(15;17)(q22;q21) (15 ) og har fått namn etter sjukdomen. Som ved dei fleste kjente translokasjonar gjer det maligne fusjonsproteinet at ein får lågare konsentrasjon av dei to tilsvarande normalproteina RARA og PML (14 ). Tap av RARA aleine gjev likevel ikkje akutt promyelocyttleukemi i dyremodellar (16 ), og ein trur derfor at både RARA og PML er viktige for leukemiutviklinga ved at dei blokkerer differensiering og resistens mot apoptose (16 , 17 ). Denne translokalisasjonen synest å vere avgjerande for å gje den maligne fenotypen (4 – 6 ).
Det kliniske biletet
Symptoma ved akutt promyelocyttleukemi skil seg ofte ikkje frå andre former for akutt leukemi og gjev sviktande beinmargsfunksjon med pancytopeni. Dette fører til nedsett allmenntilstand og dyspné, grunna anemi, og feber og infeksjonstendens, grunna granulocytopeni. Ein kan ha abdominalt ubehag på grunn av splenomegali.
Det spesielle ved akutt promyelocyttleukemi er koagulopati, som ein påviser hos dei fleste pasientane ved diagnosetidspunktet, og spesielt blødingskomplikasjonar var tidlegare årsaka til høg tidlegmortalitet (1 ). Framleis er alvorlege blødingar ved diagnosetidspunkt ei viktig dødsårsak (18 ). Koagulopatien har eit bilete som minner om disseminert intravaskulær koagulopati (DIK) (18 ). Ein ser typisk aktivering av koagulasjonskaskaden, lågt fibrinogen, høg D-dimer og trombocytopeni, men ved akutt promyelocyttleukemi synest det å vere ei overvekt av hyperfibrinolyse, som kan gje alvorlege blødingar (18 ). Hjerne og lunge er dei organa som er hyppigast ramma, men det kan også vere bløding frå viscerale overflater (18 ). Ein kan sjå trombosar hos om lag 10 % ved diagnosetidspunktet (19 ), noko som er høgare enn ved andre former for akutt myelogen leukemi (19 ).
Diagnostikk
Ved akutt leukemi med samtidig teikn til koagulopati bør den diagnostiske mistanken rettast mot tilstanden. Blodprøver med tanke på disseminert intravaskulær koagulopati (trombocyttar, INR, APTT, fibrinogen og D-dimer) skal alltid undersøkast dersom det er mistanke om tilstanden. Det typiske biletet ved akutt promyelocyttleukemi er låge tal for plater og fibrinogen, medan tala for INR, APTT og D-dimer er høge. Leukocyttalet på diagnosetidspunktet er ein viktig prognostisk markør – skiljet mellom låg- og høgrisikopasientar går då ved 10 · 10⁹/l (10 ).
Diagnosen byggjer på cellemorfolgi, påvising av ein spesifikk membranmolekylprofil (immunfenotype) og molekylærgenetisk diagnostikk med påvising av PML-RARA-transkript ved polymerasekjedereaksjon (PCR) eller genfusjonen ved fluorescens in situ-hybridisering (FISH) eller karyotyping (20 ) (fig 2). Det er fleire transkriptvariantar, og translokasjonen kan bli oversett ved konvensjonell karyotyping (21 ). I tillegg er det andre RARA -rearrangement som også kan gje akutt promyelocyttleukemi (15 ), og desse kan det undersøkast for med FISH.
Figur 2 Kromosomanalyse for påvising av t(15;17). Kromosomanalyse viser at endene på det eine kromosom 15 og kromosom 17 har bytt plass. Slik utbytting kallast translokasjon. Rutinemessig analyserast det 20 celler som er i celledelingsfase (metafase). a) Hos ein mann med 46 kromosom vil funna skrivas som 46,XY,t(15;17)(q22;q21)[20], der den siste parentesen fortel kvar på kromosoma brotet har gått. b) Fluorescens in situ-hybridisering (FISH) nyttast for å bekrefte at translokasjonen inneber fusjon av gena for PML og RARA. Ved FISH vil fluorescensmerka spesifikke DNA-bitar (probar) binde dei kromosomområda som skal undersøkast. For denne undersøkinga blir PML -genet merkt med ein raud probe og RARA -genet med ein grøn. Ved translokasjon vil brota i DNA gå midt i genet, slik at halve det raude og det grøne signalet byter plass. For celler i delingsfase ser eit fusjonssignal grøn og raud på begge kromosoma som inngjekk i translokasjonen. Det er ikkje alltid ein klarer å fange leukemicellene i deling, og i tilfelle med normale metafasar blir dette sikra med å telje dei ulike signalmønstra i 200 celler. c) Celler med to fusjonar, ein raud og ein grøn, registrerast som positive. Foto: Randi Hovland, Haukeland universitetssjukehus
Utstryk av både beinmargsaspirat og blod med May-Grünwald-Giemsa-farging bør alltid gjerast straks ved mistanke om akutt promyelocyttleukemi. Morfologisk kan sjukdomen delast i to hovudklassar – ein hypergranulær variant, som utgjer 80 % av tilfella og viser typisk tung granulering i dei umodne maligne cellene, og ein atypisk hypogranulær variant (fig 3).
Figur 3 Morfologisk klassifisering av akutt promyelocyttleukemi. Biletet viser blodutstryk frå to pasientar med sjukdomen. Til venstre den typiske hypergranulære varianten, med typisk granulering i dei umodne maligne cellene og tydelege Auer-stavar. Til høgre den hypogranulære varianten, med finare granula og typisk kjernefolding. Foto: King’s College London School of Medicine
Ved den hypergranulære forma ser ein ofte rikeleg med promyelocyttar som har cytoplasma med rikeleg granula og gjerne mange Auer-stavar, ofte i tette klynger. Den hypogranulære varianten har mindre og finare granula og gjerne folda kjerne, slik at han kan vere vanskeleg å skilje frå andre former for akutt myelogen leukemi (10 ). Immunfenotyping blir gjort med væskestraumscytometri, og APL-cellene vil typisk vere positive for CD9, CD13, CD33 og CD117 og negative for HLA-DR og CD34 (9 ).
Behandling
På grunn av koagulopatien skal akutt promyelocyttleukemi alltid oppfattast som ein livstrugande tilstand som krev behandling med alltransretinsyre (ATRA) straks, seinare med cytostatika.
ATRA
Alltransretinsyre er eit derivat av vitamin A som bind seg til RARA-delen av fusjonsproteinet PML-RARA og fører til at dette proteinet blir brote ned (fig 1), slik at ein får differensiering av APL-cellene (22 ). På grunn av koagulopatien skal ein alltid starte med ATRA-behandling så raskt som mogeleg ved mistanke om akutt promyelocyttleukemi, og behandlinga skal halde fram inntil sikker diagnostisk avklaring.
Alltransretinsyre er vidare ein obligatorisk del av både induksjonsbehandlinga og vedlikehaldsbehandling. Tidleg ATRA-terapi reduserer koagulopatien og kan dermed hindre dei alvorlege tidlegkomplikasjonane, først og fremst alvorleg bløding (10 ). Behandlinga har ikkje negative effektar ved andre former for akutt myelogen leukemi (10 ). Anbefalt dosering er 45 mg/m² dagleg. ATRA-behandling må vere tilgjengeleg ved alle avdelingar som initialt tar hand om pasientar med akutt leukemi. Der det er alternative spleiseformer for RARA, kan det vere dårlegare effekt av ATRA-behandling (15 ).
Arsenikk
Arsenikk bind seg til PML-delen av fusjonsproteinet (fig 1) og fører til nedbryting av PML-RARA. Vanlegvis har arsenikk vore tilrådd som andrelinjebehandling ved tilbakefall av akutt promyelocyttleukemi etter ATRA-behandling kombinert med kjemoterapi, men alltransretinsyre saman med arsenikk kan kanskje bli ei framtidig førstelinjebehandling (23 ). Arsenikk i terapeutisk dose er vanlegvis godt tolerert (10 ).
Konvensjonelle cytostatika
Cytostatika blir i prinsippet gjeve som ved andre former for akutt leukemi – 1 – 2 induksjonskurar for å oppnå remisjon, så 1 – 3 konsolideringskurar (24 , 25 ). Kjemoterapi er basert på antrasyklin med tillegg av cytarabin og alltransretinsyre.
I tidligare studiar vart det synt effekt av vedlikehaldsbehandling med alltransretinsyre og lågdose kjemoterapi, slik ein tilrår i Noreg (25 ). Denne effekten synest likevel å vere sparsam, slik at enkelte senter no heller monitorerer pasientane for minimal restsjukdom utan vedlikehaldsbehandling (26 ).
Differensieringssyndrom
Differensieringssyndrom ser ein hos inntil 25 % av pasientane ved behandling med både alltransretinsyre og arsenikk. Ved starten av behandlinga får ein indusert differensiering og auka frisetjing av myeloide celler, noko som gjev stor cytokinfrigjering og celleinfiltrasjon i perifere organ (27 ).
Dette fører til eit klinisk bilete med dyspné, feber, vektauke, perifere ødem, hypotensjon og eventuelt hjarte- og/eller nyresvikt. Tilstanden kan vere dødeleg – rask behandling med deksametason 10 mg to gonger dagleg er tilrådd dersom det er mistanke om differensieringssyndrom (10 ).
Spesifikk behandling av koagulopati
Viktigast er rask start av ATRA-behandling (10 ). Blodplatetalet skal haldast over 30 – 40 · 10⁹/l med blodplatetransfusjonar. Enkelte tilrår også bruk av plasmaprodukt eller fibrinogenkonsentrat for å halde serum-fibrinogen over 1,0 – 1,5 g/l (18 ).
Stamcelletransplantasjon
Allogen stamcelletransplantasjon blir sjeldan nytta som primærbehandling fordi resultata av behandling med kjemoterapi/ATRA/arsenikk er svært gode, men kan vurderast ved tilbakefall (28 ).
Prognose
Med den behandlinga vi kan gje i dag, er sjansen for sjukdomsfri langtidsoverleving over 90 % (23 , 25 ). Sjølv tilbakefall har god prognose fordi ein har effektiv alternativ behandling, først og fremst arsenikk (20 ). Ein har godt dokumenterte behandlingsregime når det gjeld toksisitet og antileukemisk effekt som kan nyttast for å oppnå sjukdomsfri langtidsoverleving også hos eldre og ved komorbiditet (29 ).
Konklusjon
Akutt promyelocyttleukemi er ein aggressiv malign blodsjukdom med alvorleg koagulopati og stor blødingsrisiko på diagnosetidspunktet. Rask diagnostikk og oppstart med ATRA-behandling på mistanke reduserer tidlegmortaliteten. Dersom ein får rask kontroll med koagulopatien, vil pasientane ha svært gode moglegheiter for sjukdomsfri langtidsoverleving.
Tilstanden er såleis eit eksempel på at behandling retta mot den malignitetsinduserande mutasjonen bidreg sterkt til den kurative effekten (30 ).
