Melding av legemiddelbivirkninger fra pasienter 2010 – 13

Materiale og metode

Alle bivirkningsmeldingene i Norge, både fra helsepersonell, pasienter og andre, samles i en felles nasjonal database. Her er meldingene kun tilgjengelig i anonymisert form, men med informasjon om pasientenes alder og kjønn. Alle bivirkninger blir klassifisert i henhold til Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (11), som er et standardisert kodesystem som blant annet brukes for bivirkningsdiagnoser. Systemet er hierarkisk, slik at man kan hente ut data både når det gjelder spesifikke enkeltdiagnoser og ut fra hvilket organsystem som er rammet (systemorganklasse). Mistenkte legemidler er klassifisert etter Anatomical Therapeutic Chemical-(ATC)-systemet, som er WHOs system for legemiddelklassifisering (12).

Vi har evaluert meldinger fra perioden 1. mars 2010 – 31. desember 2013, sortert etter om melderen var pasient eller helsepersonell. Meldinger som primært kom fra legemiddelindustrien (litteraturkasus) eller fra andre (advokater, rettsvesenet m.v.) ble ekskludert. Innholdet i meldingene fra pasientene ble sammenliknet med innholdet i meldingene fra helsepersonell ut fra alder, kjønn, mistenkt legemiddel og bivirkningsdiagnose.

Resultater

I den aktuelle perioden ble det sendt inn totalt 10 384 meldinger fra pasienter og helsepersonell. Av disse var 755 meldinger (7,3  %) fra pasienter og 9 629 meldinger (92,7  %) fra helsepersonell. Andelen pasientmeldinger var høyest i 2010 med 9,0  % – de tre påfølgende årene utgjorde de 6,5 – 7,2  %.

Pasientmeldingene gjaldt kvinner i 63  % av tilfellene, mens det tilsvarende tallet for meldingene fra helsepersonell var 58  %. Aldersfordelingen er presentert i figur 1. De to største aldersgruppene i pasientmeldingene var 20 – 29 år og 30 – 39 år, med henholdsvis 29,1  % og 22,7  %. I meldingene fra helsepersonell var de to største aldersgruppene 0 – 9 år (16,8  %) og 60 – 69 år (12,8  %).

Figur 1  Aldersfordelingen hos pasientene som det ble meldt legemiddelbivirkninger fra innenfor spontanrapportertingssystemet. Data bygger på 626 pasientmeldinger og 7 973 helsepersonellmeldinger fra perioden 1. mars 2010 til 31. desember 2013 med kjent alder på pasienten. I 129 pasientmeldinger (17,1  %) og 1 656 helsepersonellmeldinger (17,2  %) var alder ukjent

I pasientmeldingene var det alt i alt inkludert 818 legemidler som man mistenkte hadde ført til en bivirkning, med et gjennomsnitt på 1,1 legemidler per melding. Det tilsvarende tallet for helsepersonell var 13 147, dvs. 1,4 legemidler per melding. Fordelingen av mistenkte legemidler var forskjellig i de to gruppene (tab 1). Klart vanligst fra pasienter var meldinger om midler tilhørende ATC-gruppe N (nervesystemet), dominert av psykofarmaka og analgetika. I meldingene fra helsepersonell var midler i gruppe J (antiinfektiver til systemisk bruk), og i all hovedsak vaksiner, vanligst.

En oversikt over de 20 hyppigst mistenkte legemidlene i pasientmeldingene er vist i tabell 2. Fra helsepersonell ble livmorinnlegg med progestogen oftest meldt som mistenkt legemiddel (7,4  %), fulgt av influensavaksine (5,1  %), kombinasjonsvaksine mot difteri, tetanus, kikhoste, Haemophilus influenzae og poliomyelitt (4,1  %), pneumokokkvaksine (3,9  %) og vaksine mot humant papillomvirus (2,7  %). Av øvrige legemidler i helsepersonellgruppen utgjorde antikoagulantia, platehemmere, biologiske legemidler og cytostatika flertallet av topp 20-midlene. Kun ett legemiddel, influensavaksine, var blant de 20 hyppigst mistenkte legemidlene i begge meldergruppene.

I alt 2 198 bivirkninger ble meldt fra pasienter, noe som tilsvarer et gjennomsnitt på 2,9 bivirkninger per melding. Tilsvarende ble det meldt 28 558 bivirkninger fra helsepersonell, noe som gir et gjennomsnitt på 3,0 bivirkninger per melding. De fem hyppigst involverte systemorganklassene var de samme for pasienter og helsepersonell, men den innbyrdes rekkefølgen var forskjellig (e-tab 3). I pasientmeldingene var nevrologiske og psykiske bivirkninger vanligst, mens helsepersonell oftest meldte bivirkninger i klassen generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet.

Tabell 4 viser de 20 hyppigst meldte enkeltbivirkningene fra pasienter. I meldingene fra helsepersonell var feber (2,9  %), kvalme (2,3  %), hodepine (1,9  %), uslett (1,8  %), svimmelhet (1,8  %) og tretthet (1,6  %) vanligst. Av de vanligste bivirkningene meldt av pasienter var verken angst, øvre magesmerter, muskelsmerter, diaré, leddsmerter eller depresjon blant de 20 hyppigst meldte bivirkningene fra helsepersonell. I alt var det 74 ulike bivirkningssymptomer som kun ble meldt av pasienter og ikke av helsepersonell. Et utvalg av disse, med tilhørende legemiddel, er vist i e-tabell 5.

Diskusjon

Hovedfunnet i denne studien er at bivirkningsmeldingene fra pasienter skiller seg fra helsepersonellmeldingene. Resultatene stemmer overens med det som er vist i tilsvarende studier fra andre land (8, 13, 14). I både en nederlandsk (8) og en dansk studie (13) fant man at pasienter meldte andre bivirkninger og mistenkte andre legemidler enn det helsepersonell gjorde. I den nederlandske studien (8) og i en studie fra Storbritannia (14) fant man at de bivirkningene som pasientene meldte gjennomgående var langt mindre alvorlige enn dem som ble meldt fra helsepersonell. Den lavere alvorlighetsgraden samsvarer med våre funn, der det fortrinnsvis var lettere bivirkninger som ble meldt fra pasientene (tab 4), selv om også enkelte alvorlige tilstander ble meldt (e-tab 5).

I den danske studien (13) utgjorde pasientmeldingene 7  % av totalantallet det første året etter at pasientrapportering var innført. Andelen økte til 11  % to år senere. Dette er omtrent det samme som i vårt materiale, der pasientrapportene utgjorde 9,0  % det første året mens andelen i de tre påfølgende årene var 6,5 – 7,2  %. I studiene fra Nederland og Storbritannia var andelen pasientmeldinger høyere, henholdsvis 19  % og 20  % (8, 14). Den høye prosentandelen i Nederland er blitt forklart med at det etter innføringen ble satt i gang en storstilt informasjonskampanje rettet mot pasientene (8). Noe tilsvarende er hittil ikke gjort i Norge.

I vårt materiale var aldersfordelingen i pasientmeldingene forskjellig fra aldersfordelingen i helsepersonellmeldingene, med flest pasientmeldinger fra aldersgruppene 20 – 29 år og 30 – 39 år. Dette kan skyldes at pasienter i denne alderen har lavere terskel for å ta i bruk internettbaserte meldesystemer, mens eldre pasienter i større grad støtter seg til helsepersonell for å melde bivirkninger. Med tanke på at det er eldre som i størst grad rammes at bivirkninger, vil data fra norske pasientmeldinger alene i liten grad være et verktøy for å oppdage signaler om bivirkninger som hovedsakelig rammer eldre. Dette vil trolig endre seg, ettersom de som nå er vant til å bruke internett med tiden vil utgjøre en stadig større andel av den eldre befolkningen. Den høye andelen meldinger fra helsepersonell om pasienter i alderen 0 – 9 år skyldes bivirkningsrapportering i forbindelse med barnevaksinasjonsprogrammet (15).

I både pasient- og helsepersonellmeldingene var det flest kvinner. Liknende funn er beskrevet i studiene fra Nederland (8) og Storbritannia (14). En forklaring kan være at kvinner bruker flere legemidler enn menn, men det kan også skyldes at kvinner er mer følsomme for bivirkninger (16). Hva gjelder norske forhold kan det være en faktor at det var spesielt mange rapporter på prevensjonsmidler, både p-piller og hormonspiral. En annen mulig forklaring kan være at kvinner i større grad enn menn har et ønske om å kommunisere sine bivirkninger videre, enten det er direkte via pasientrapporteringssystemet eller til helsepersonell.

Både pasienter og helsepersonell meldte hyppigst bivirkninger knyttet til legemidler i ATC-gruppe N (nervesystemet) og J (antiinfektiver til systemisk bruk). Samlet sett utgjorde ATC-gruppe J, som også inkluderer vaksiner, den klart hyppigst mistenkte legemiddelgruppen. Helt siden Legemiddelverket og Folkehelseinstituttet innledet sitt samarbeid om vaksinebivirkninger i 2008, har denne gruppen vært dominerende. Dette skyldes særlig det høye antallet meldinger knyttet til barnevaksinasjonsprogrammet, der helsesøstre ofte melder milde bivirkninger som faller utenfor kravene om meldingsplikt. I tillegg utgjør influensavaksineringen i 2009/2010 (5), da 2,2 millioner nordmenn ble vaksinert mot pandemisk influensa A(H1N1), et betydelig bidrag (15, 17). Hele 5,7  % (n = 47) av pasientmeldingene i vår studie omhandlet pandemivaksinen Pandemrix, som dermed var det hyppigst innmeldte enkeltpreparatet.

Fra helsepersonell var det bivirkninger av livmorinnlegg med progestogen (hormonspiralen Mirena) som ble mistenkt flest ganger, med til sammen 971 meldinger. Dette skyldes at kvinner som bruker Mirena inngår i et spesielt oppfølgingsprogram der helsepersonell meldte via produsenten (15). I de fleste tilfellene dreide meldingene seg om prosedyremessige komplikasjoner med spiralen, som problemer med å sette den inn og endring av leie etter innsetting, og altså ikke bivirkninger som skyldtes selve virkestoffet (15).

Pasientene meldte flest psykiske og nevrologiske bivirkninger, mens helsepersonell oftest meldte bivirkninger som klassifiseres under generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet. Disse resultatene stemmer godt overens med tidligere studier (18, 19). En mulig forklaring på at pasientene oftere melder bivirkninger fra disse gruppene kan være at det gjerne er subjektive komponenter som dominerer. Pasienter kan ha et annet syn enn helsepersonell på hva som er en viktig bivirkning. Man kan for eksempel spekulere i om symptomer som påvirker livskvaliteten, som angst og søvnløshet, oppfattes å ha høyere alvorlighetsgrad blant dem som rammes enn hos helsepersonell. Det har også vært foreslått at psykiske bivirkninger kan være vanskelige å ta opp med helsepersonell og derfor oftere meldes av pasienten selv (8). Således kan pasientmeldesystemet bidra til å samle inn informasjon om bivirkninger pasienten ellers ville holdt for seg selv. I tillegg kan pasienten selv ha bedre forutsetninger for å identifisere denne typen bivirkninger siden legen sjeldnere spør eksplisitt om slike symptomer (7).

En studie som vår, som går over et begrenset tidsrom, vil påvirkes av enkeltlegemidler og bivirkninger som var aktuelle i den studerte tidsperioden, men som ikke nødvendigvis er like aktuelle i dag. Et eksempel på dette er influensavaksinen Pandemrix, som var mistenkt legemiddel i svært mange meldinger i 2010. Slike forhold er også kjent fra tidligere studier (8). Dette illustrerer at forekomsten av ulike bivirkninger påvirkes av hvilke legemidler som brukes mest og hvilke som er nye, er under spesiell overvåking eller som det på annen måte har vært blest om i den tidsperioden som studien er utført. I en tilsvarende studie gjennomført i dag ville sannsynligvis andre legemidler dominere.

Denne gjennomgangen viser at pasientmeldingene skiller seg fra helsepersonellmeldingene på flere områder: Pasientene tilhører andre aldersgrupper og mistenker andre bivirkninger og andre legemidler enn det helsepersonell gjør. På bakgrunn av disse funnene ser det ut til at pasientmeldingene kompletterer helsepersonellmeldingene. Hvor stor nytteverdi ordningen har for legemiddelovervåkingen i Norge, lar seg ikke fastslå ut fra denne studien. Ordningen kan ha berettigelse i kraft av å føre til at det blir meldt bivirkninger som man ellers ikke hadde fått kjennskap til.