Ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME) er det uavklarte underliggende sykdomsmekanismer og faglig uenighet om diagnosekriterier og behandlingsmetoder. Her gjennomgår vi forskningslitteraturen og kommenterer også debatten omkring tilstanden.
Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME) er en alminnelig – og alvorlig – tilstand karakterisert av gjennomgripende utmattelse (spesielt i etterkant av bagatellmessige anstrengelser) og kroniske smerter samt konsentrasjons- og hukommelsesproblemer (1 ).
Sykdomsmekanismer
Arv kan predisponere for kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (2 ). Det samme gjelder bestemte personlighetstrekk, som høy grad av perfeksjonisme (3 ). En langvarig infeksjon, for eksempel mononukleose, er en etablert utløsende faktor (4 ), men også kritiske livshendelser kan spille en rolle (5 ).
Vedlikeholdende faktorer omfatter endret kognitiv funksjon, spesielt endrede eksekutive funksjoner (6 ), økt sympatisk og redusert parasympatisk nerveaktivitet, noe som påvirker sirkulasjonsreguleringen (7 , 8 ), samt svekket responsivitet i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA-aksen) (9 ).
I en del studier er det også rapportert immunologiske endringer karakterisert av lett generell betennelse (økning av proinflammatoriske cytokiner) og svekket NK-cellefunksjon (10 ), men her er det motstridende funn. Ett problem er at sporadisk positive funn blir rapportert fordi de er originale og spennende, mens de etter en tid viser seg å være falskt positive grunnet publiseringsskjevhet.
Problemet er demonstrert i en nylig publisert oversiktsartikkel (11 ). Forfatterne gjennomgikk 38 artikler med totalt 77 immunologiske markører, hvorav mange var rapportert positive i enkeltstudier. Den eneste reprodusert positive markøren var TGF-β, de øvrige var negative i de aller fleste studiene. Hvorvidt TGF-β er en biomarkør for kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati gjenstår å vise. I flere av enkeltstudiene som oversiktsartikkelen var basert på, ble det anvendt biologisk materiale som ikke var optimalt innsamlet og brukt teknikker som i dag er foreldet.
Vi undersøkte et pasientmateriale for 27 cytokiner i plasma (TGF-β var ikke inkludert) ut fra hypotesen at pasientene hadde en lett generell betennelse (12 ). Det var ingen forskjell fra et sammenlignbart kontrollmateriale, verken ved hovedanalysen eller ved subgruppeanalyser. Våre negative funn ble publisert i et høyt rangert tidsskrift og bidrar dermed til å justere publiseringsskjevhetene.
Det er utviklet integrerte modeller der de empiriske funnene fra forskningen på kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati ikke ses som motsetningsfylte, men som ulike fasetter av et komplekst fenomen (13 – 15 ). Et utgangspunkt kan være pasientenes opplevelse av overveldende utmattelse.
Nevrobiologiske studier tilsier at utmattelse kan ha fellestrekk med smerte, både hva gjelder nevrologisk substrat (delvis overlappende nevrale nettverk) og evolusjonær funksjon. Der smerteopplevelse er en «alarm» om vevsskade, kan utmattelse være en «alarm» om for stort energiforbruk (16 , 17 ). Aktivering av «utmattelsesalarmen» bringer individet til ro, men gir samtidig – i likhet med smerte – en stressrespons karakterisert av kognitive, nevroendokrine og immunologiske justeringer. Evolusjonen tilsier at begge «alarmene» må være plastiske , de må endres av læringsprosesser slik at vi ikke gjentar uhensiktsmessig atferd. «Alarmene» må også ha høy sensitivitet, de må aktiveres ved alle potensielt truende situasjoner. Prisen for denne evolusjonære tilpasningen vil imidlertid være høy risiko for «falsk alarm».
Det er plausibelt at det kan oppstå «falsk utmattelsesalarm» ved langvarig infeksjon. Initialt vil immunresponsen være direkte ansvarlig for utmattelsesfølelsen fordi proinflammatoriske cytokiner (som interleukin-1β) påvirker hjernen (18 ). Men jo lenger immunsvaret varer, desto større er risikoen for en assosiasjon til nøytrale stimuli ved klassisk betinging (19 ). Da vil «utmattelsesalarmen» og den tilhørende stressresponsen kunne opprettholdes selv om infeksjonen spontanhelbredes og immunreaksjonene normaliseres (20 ).
En vedvarende stressrespons kan i sin tur forklare mange vedlikeholdende faktorer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (13 ). Stressresponser påvirker for eksempel kognitive funksjoner (21 ), de kjennetegnes av økt sympatisk og redusert parasympatisk nerveaktivitet (22 ) og kan over lang tid svekke responsiviteten i HPA-aksen (23 ) analogt til det som er påvist ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati. Dette vil i sin tur ha immunologiske konsekvenser: Både økt nivå av katekolaminer, redusert parasympatisk nerveaktivitet og svekket HPA-responsivitet fremmer betennelsesreaksjonen (24 – 26 ).
De empiriske funnene ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati kan altså henge sammen som vist i figur 1. Modellen harmonerer med den etablerte kunnskapen om behandlingsmetoder: Kognitiv atferdsterapi kan betraktes som en metode for «avlæring» av en «falsk utmattelsesalarm». Sympatikushemmeren klonidin normaliserer deler av stressresponsen ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati, men bedrer ikke symptomer eller funksjon – en nærliggende forklaring er at klonidin ikke påvirker selve «utmattelsesalarmen» (27 ).
Figur 1 Modell av sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME)
Vi mener denne modellen er den mest plausible for å forstå sykdomsmekanismene ved tilstanden, men mer forskning er nødvendig for å bekrefte eller avkrefte den. Én strategi kan være funksjonelle bildefremstillinger av sentralnervesystemet. Foreløpige resultater fra vår forskningsgruppe indikerer funksjonelle endringer i hjerneavsnitt som kontrollerer stressresponser.
Diagnostikk
Det finnes ingen biomarkører for kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati, diagnosen må derfor være basert på pasientens symptombeskrivelse. Det mest brukte kriteriesettet (fra 1994) krever langvarig (6 md.), uforklarlig og funksjonsnedsettende utmattelse, samtidig må minst fire av åtte bikriterier være oppfylt (28 ). Denne definisjonen var basert på en pragmatisk konsensus og er i ettertid blitt kritisert. Kravet om fire av åtte bikriterier har for eksempel ingen rasjonell begrunnelse og støttes ikke av empiriske valideringsstudier (29 , 30 ).
Den videre utviklingen har gått i retning av dels mindre, dels mer detaljerte definisjoner. Eksempelvis krever de britiske NICE-kriteriene (31 ) langvarig utmattelse og ett tilleggssymptom, mens Canada-kriteriene (32 ) og de nær beslektede «internasjonale konsensuskriteriene» (33 ) har omfattende symptomkrav. Alt i alt er det lansert 20 forskjellige definisjoner, men ingen av dem er blitt grundig validert (34 ).
Basert på foreliggende dokumentasjon anbefaler vi en vid diagnostisk definisjon, i både vitenskapelig og klinisk sammenheng. Begrunnelsene er flere:
En vid definisjon muliggjør subgruppeanalyser basert på mer detaljerte kriteriesett, noe som bidrar til validering. Med en slik strategi har vi vist at Canada-kriteriene synes å mangle diskriminerende og prognostisk validitet (35 )
De detaljerte definisjonene forutsetter en klar sammenheng mellom symptomer og underliggende sykdomsmekanismer. Empiriske funn indikerer imidlertid at denne forutsetningen ikke stemmer: Hos ungdommer med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati er det for eksempel ingen sammenheng mellom symptomer som kunne indikere en betennelsesprosess (feberfølelse, ømme lymfeknuter osv.) og plasmamarkører for betennelse (12 )
Personer med langvarig utmattelse trenger helsehjelp – en vid definisjon vil i klinisk sammenheng sikre at vi ikke «mister» hjelptrengende pasienter
Behandling
En systematisk oversikt fra 2006 konkluderte med at kognitiv atferdsterapi var den best dokumenterte behandlingen ved tilstanden (36 ). I ettertid er konklusjonen styrket gjennom flere store studier av voksne og ungdommer (37 – 40 ), og dokumentasjonsgrunnlaget omfatter nå flere tusen pasienter. Effektstørrelsen er imidlertid moderat, og dokumentasjonen for de sykeste pasientene er liten.
Kognitiv atferdsterapi kan gis både individuelt og i grupper (37 ). Hos ungdom kan internettbaserte konsultasjoner ha god effekt (39 ). Individuelt tilpasset aktivitetsøkning er en integrert del av terapien, men kan også ha positiv effekt alene (38 , 40 , 41 ). Det er ingen tegn til økt hyppighet av alvorlige bivirkninger etter disse behandlingsformene (38 , 41 , 42 ).
Med et mulig unntak for det immunmodulerende stoffet rintatolimod er det i en fersk systematisk oversikt ikke vist effekt av noen medikamentelle behandlingsformer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati, det være seg immunglobuliner, hydrokortison, selektive serotoninreopptakshemmere eller antivirale midler (38 ). I Norge har behandling med rituksimab fått oppmerksomhet etter at en liten, placebokontrollert studie (30 pasienter) indikerte positiv effekt (43 ). Det var imidlertid ingen effekt på primærendepunktet, resultatene er så langt ikke blitt reprodusert og bivirkningsrisikoen er uavklart. Rapporterte bivirkninger av rituksimab i andre sammenhenger (som nøytropeni og infeksjoner) gir grunn til varsomhet (44 ).
Vi mener dokumentasjonsgrunnlaget for kognitiv atferdsterapi er så solid at alle pasienter med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati bør få tilbud om slik behandling. De sykeste pasientene er ofte sengeliggende i mørke rom. Over lang tid kan dette ha alvorlige kroppslige og mentale konsekvenser (45 , 46 ). Vi mener derfor at kognitiv atferdsterapi også må forsøkes hos denne undergruppen, selv om dokumentasjonsgrunnlaget er dårligere. Den minimale bivirkningsfaren tilsier at å unnlate å behandle de aller sykeste pasientene er mer risikofylt enn å gi slik behandling.
Debatten – dualisme og vitenskapelig abdikasjon
Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati er et yndet debattema (47 , 48 ). En hyppig påstand er at tilstanden må forstås som en «biomedisinsk» sykdom og at «psykosomatiske forklaringer» – herunder studier som viser effekt av kognitiv atferdsterapi – ikke er troverdige. Innleggene er ofte følelsesladede og inneholder bestemte retoriske virkemidler, som forsøk på å svekke andres faglige troverdighet og meningsberettigelse. Debatten i mange andre land følger et tilsvarende mønster og kan få et preg som skremmer sentrale fagfolk fra offentlige ytringer (49 ).
Vi vil her peke på to sentrale kjennetegn ved debatten. For det første: Mange debattanter synes å mene at kroppslige og mentale prosesser er to atskilte størrelser – det forutsettes at en sykdom kan klassifiseres som enten «fysisk» eller «psykisk». Denne dualistiske forståelsen er langt på vei forkastet i moderne nevrobiologi (50 ) og lar seg også tilbakevise av tallrike empiriske observasjoner. Noen eksempler: Akutte mentale belastninger (som dødsfall i nær familie) kan forårsake stressbetinget kardiomyopati (51 ). Posttraumatisk stressforstyrrelse gir generell betennelsesaktivering (52 ). Langvarige mentale belastninger er forbundet med redusert NK-cellefunksjon (53 ).
Når det gjelder kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati har dette følgende viktige konsekvens: Funn av immunologiske endringer kan ikke falsifisere hypotesen om at nevrobiologiske prosesser har sentral patofysiologisk betydning, snarere tvert imot. Gitt tilstedeværelsen av en «utmattelsesalarm» ville det være oppsiktsvekkende om man ikke fant endrede immunresponser. Tilsvarende kan funn av aktivert mikroglia i hjernen hos pasienter med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (54 ) ikke tas til inntekt for at sykdommen har en «biomedisinsk» årsak (48 ). Mikrogliaaktivering ses også ved sykdommer som karakteriseres som psykiske samt ved langvarig psykososialt stress (55 ). Ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati vil man altså forvente slik aktivering.
For det andre: Debatten følger ikke etablerte normer for faglige meningsutvekslinger. Alminnelig dokumentasjonskrav til behandlingsformer blir tilsidesatt, og det iverksettes mediekampanjer (56 ). Akademikere i vitenskapelige toppstillinger uttaler seg med skråsikkerhet om et fagområde de verken har klinisk eller vitenskapelig erfaring fra, samtidig som leseren ikke opplyses om interessekonflikter (47 , 48 ). Dette innebærer en vitenskapelig abdikasjon. Dersom feltet kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati blir en slagmark for ulike oppfatninger – fremmet med retoriske virkemidler – har man gitt avkall på å finne vitenskapelige sannheter .
En engasjert og kritisk meningsutveksling inngår i den vitenskapelige prosessen og skal selvsagt ønskes velkommen, men den må følge etablerte spilleregler. Dette inkluderer en intensjon om faktisk å søke sannheten – ikke å vinne over sin motstander. Det er bare sannheten som kan hjelpe pasientene.
