Trond Methi (f. 1977) er farmasøyt, ph.d. og medisinsk rådgiver hos Lilly Diabetes.
Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Han er ansatt i Eli Lilly Norge.
Email: methi.trond@gmail.com
Insulinresistens – kroppens forsvar mot kaloriforgiftning?
23.06.2016
Trond Methi og Per Medbøe Thorsby presenterer i Tidsskriftet nr. 11 (1) en hypotese om at insulinresistens reflekterer en adaptiv fysiologisk forsvarsmekanisme, og kronikken representerer en interessant utfordring av den etablerte sykdomsforståelsen. Argumentasjonen har imidlertid en grunnleggende logisk brist. Som forfatterne selv skriver, er energioverskudd «en situasjon menneskeheten sjelden har møtt på gjennom evolusjonen». Vi har derfor «ikke utviklet adekvate forsvarsmekanismer for å beskytte oss mot tilstanden.» Hvorfor og hvordan cellene våre skal ha utviklet insulinresistens som en adaptiv beskyttelsesmekanisme, fremstår derfor som et mysterium. Biologisk adaptasjon forutsetter evolusjon ved naturlig seleksjon, og som forfatterne selv understreker, er det ingen grunn til å tro at genene våre, har blitt selektert for å motstå energioverskudd. Tvert imot, dagens livsstilsykdommer kan i stor grad relateres til at vi ikke er tilpasset en verden hvor inaktivitet og kvelende overflod har erstattet sult og fysisk slit som vår største helseutfordring (2). På prinsipielt grunnlag kan man konkludere at insulinresistens ikke representerer en adaptasjon, men en reaksjon på energioverskudd, og forfatternes uklare argumentasjon kan relateres til en upresis anvendelse av begrepet «adaptiv». For å unngå forvirring, både i og uten for det medisinske fagmiljøet, bør den fremsatte hypotesen derfor forkastes.
Litteratur
1. Methi T, Thorsby PM. Insulinresistens - kroppens forsvar mot kaloriforgiftning? Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136:1015 - 7.
2. Breivik J. Når Darwin møter Hippokrates. I: Hessen DO, Lie T, Stenseth NC, red. Darwin - Verden ble aldri den samme. Oslo: Gyldendal, 2009: 165 - 95.
27.06.2016
Vi takker Jarle Breivik for hans kommentar. Hvorvidt induksjon av insulinresistens som følge av kaloriforgiftning er en "evolusjonistisk adaptasjon" eller en "reaksjon" er ikke kronikkens hovedpoeng, men snarere om insulinresistens er en "defekt" ved type 2-diabetes, eller en ønsket respons fra kritiske organer med formål om å beskytte seg mot metabolsk stress. Insulinresistens som tilstand er etter vår mening dårlig patofysiologisk forklart, og de fremlagte hypotesene utfordrer det gjeldende paradigmet i så måte. Breivik gjengir oss ikke korrekt når han siterer oss på at energioverskudd er en situasjon menneskeheten sjelden har møtt på gjennom evolusjonen. Faktisk møter kroppens systemiske sirkulasjon et "energioverskudd" etter hvert måltid i form av postprandiale økninger i glukose, lipider og aminosyrer. Dette håndteres gjennom utskillelse av insulin, men også midlertidig insulinresistens i skjelett -og hjertemuskulatur. Denne fysiologiske adaptasjonen favoriserer energilagring i fettvev til senere bruk. Hypotesen er at denne induserte insulinresistensen også kan beskytte hjertemuskulaturen mot næringsindusert dysfunksjon (1-5). Det vi ikke er tilpasset til, og som vi sjelden har møtt på gjennom evolusjonen, er et vedvarende kalorioverskudd som går over mange år, og som kan resultere i type 2-diabetes. Breiviks argumenter er etter vår mening ikke nok til å forkaste hypotesen om at insulinresistens kan være en kronisk reaksjon på energioverskudd over tid, ganske enkelt fordi insulinresistens utvikles lenge før type 2-diabetes (6-7). Vi har muligens feilaktig, fra et evolusjonsteoretisk ståsted, brukt ordet "adaptiv" i vår argumentasjon, men kroppen har også en rekke metthetsinduserende hormoner som beskytter mot overinntak av mat, f.eks. leptin som utskilles fra fettvev proporsjonalt i forhold til fettvevets masse. Hvis det er, som Breivik hevder, «ingen grunn til å tro at genene våre har blitt selektert for å motstå energioverskudd» er det vanskelig å forstå hvorfor fettcellene skulle produsere leptin, et hormon som gir metthetsfølelse, og dermed begrenser energioverskuddet.
Litteratur
1. Nolan CJ et al. Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes. Diabetes 2015; 64: 673-86
2. Taegtmeyer H et al. Insulin resistance protects the heart from fuel overload in dysregulated metabolic states. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013; 305: H1693-7
3. Schenk S et al. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation. J Clin Invest 2008;118:2992-3002
4. Unger RH. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 2003;14:398-403
5. Hoehn KL et al. Insulin resistance is a cellular antioxidant defense mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:17787-17792
6. Jallut D et al. Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up study of glucose metabolism. Metabolism 1990;39:1068-1075
7. Brands M et al. Effects of a hypercaloric diet on β-cell responsivity in lean healthy men. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78: 217-25
14.09.2016
Methi og Thorsby gir et godt og begrunnet forsvar til Breiviks kritikk. Breivik mener at energioverskudd ikke kan ha utviklet seg i henhold til evolusjonen da det neppe har eksistert som et problem før i moderne tid. ”Hvorfor og hvordan cellene våre skal ha utviklet insulinresistens som en adaptiv beskyttelsesmekanisme, fremstår derfor som et mysterium”. Han mener at genene våre ikke har vært oppdratt til en adaptiv insulinresistens som beskyttelsesmekanisme.
Mennesket har blitt fremstilt som en marionette av sine gener. Epigenetikken har endret denne noe fatalistiske tankegangen. Insulinresistens, diabetes type 2 og uttalt kardiovakulær risiko er en kompleks interaksjon mellom genetiske faktorer og miljøets epigenetiske påvirkning av genene og derav genuttrykket. Miljøet, ved livsstil og kosthold, kan enten akselerere eller dempe sykdomsprosessen (1). En genetisk predisponering kan derfor påvirkes av miljøfaktorer. Disse kan trigge bl.a. en inflammatorisk respons som fremmer inflammasjons-mediert insulinresitens og endotelial dysfunksjon. Dette er adaptive prosesser og lagrer et ”metabolsk minne” og et vaskulært stress, også ved normalisering av blodsukkeret. Denne ”minneeffekten” er grunnlaget for at vi ennå ikke har klart å overvinne den makrovaskulære skaden med medikamenter og god blodsukkerkontroll ved type 2 diabetes (2).
Beivik mener det ikke er evolusjonært å definere dette som en biologisk adaptiv prosess, ut fra at overernæring er en moderne livsstil. For det første består epigenetikken av flere adaptive tilpassinger, som seleksjonsbasert og deteksjonsbasert fenotypisk plastisitet, begge deler er transgenerasjonelle prosesser (3). For det andre er glukoseopptaket i muskulaturen begrenset til ca. 1 000 kcal og vil brukes opp i løpet av én dags utholdenhetstrening eller tidligere jakt og fiske. Overføring av glukose til adipocyttene er ment som en rasjonell lagring av energi som forsvar mot sult (4).
Litteratur
1. Prattichizzo F, Giuliani A, Ceka A et al. Epigenetic mechanisms of endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Clinical Epigenetics 2015; 7: 56-67.
2. Shea N, Pen I, Uller T. Three epigenetic informatio channels and their different roles i evolution. J Evol Biol 2011; 24: 1178-1187.
3. Booth FW, Laye MJ, Lees SJ et al. Reduced physical activity and risk og chronic disease: the biology behind the consequences. Eur J Appl Physiol 2008; 102: 381-390.
Kommentarer