Skal gravide ha lavere eller høyere legemiddeldoser?

Farmakokinetikk hos gravide

De fleste organsystemer er utsatt for fysiologiske endringer under graviditet, og mange av disse kan ha betydning for legemidlers farmakokinetikk. Nedsatt gastrointestinal motilitet og økt pH i magesekken kan påvirke absorpsjonen av legemidler. Økt totalt vanninnhold og plasmavolum kan, sammen med fallende konsentrasjoner av legemiddelbindende proteiner, medføre økt distribusjonsvolum og redusert serumkonsentrasjon av noen legemidler. Konsentrasjonen både av albumin, som binder legemidler som er svake syrer, og α₁-surt glykoprotein, som binder legemidler som er svake baser, synker. Endret aktivitet i ulike levermetaboliserende enzymer kan gi reduserte, uendrede eller økte konsentrasjoner av legemidler. Både aktiviteten til cytokrom P-450 (CYP)- enzymene og til glukuroniderende enzymer vil påvirkes. Økt blodgjennomstrømning i nyrene og økt glomerulær filtrasjonsrate øker utskillingen av legemidler som har dette som primær eliminasjonsvei. En oversikt over de viktigste farmakokinetiske endringene under graviditet er vist i figur 1 (2, 6, 7, 8). Endringene vil vanligvis tilta gradvis i løpet av graviditeten, nå sitt maksimale nivå i andre eller tredje trimester og normaliseres i løpet av 1–2 uker etter fødselen (2, 9).

Figur 1 Noen sentrale fysiologiske endringer hos gravide, med betydning for hvordan legemidler tas opp, fordeles, brytes ned og skilles ut. Panel A viser hvordan graviditeten medfører økt plasmavolum, med tilsvarende fall i konsentrasjonen av legemiddelbærende plasmaproteiner. Panel B viser endret aktivitet for viktige legemiddelmetaboliserende enzymer. Hjertets frekvens og slagvolum øker under graviditeten, hvilket igjen medfører økt blodgjennomstrømning i blant annet nyrer (panel C), lever og lunger. Panel C viser også endringene i glomerulær filtrasjonsrate. Panel D viser graviditetsavhengige endringer i kroppssammensetning som kan påvirke distribusjonsvolumet for legemidler. Data tilpasset fra referansene (2, 6, 7, 8). α1-AGP = α1-surt glykoprotein (orosomukoid), CYP = cytokrom P-450, UGT = uridindifosfat-glukuronosyltransferase. Illustrasjonsbilde: p6 m5/stock.adobe.com.

Ut fra kjennskap til det enkelte legemidlets farmakologiske egenskaper og de fysiologiske endringene presentert i figur 1, kan man forsøke å anslå hvordan graviditet vil påvirke legemiddelkonsentrasjonen hos mor. Som tommelfingerregel vil legemidlets eliminasjonsvei være det viktigste å ta hensyn til. Dersom legemidlet hovedsakelig skilles ut uforandret gjennom nyrene, vil serumkonsentrasjonen ofte falle ned mot halvparten under graviditeten (fig 1, panel C) (6). Dersom legemidlet hovedsakelig elimineres via lever, kan konsentrasjonsfall i samme størrelsesorden (eller større) inntreffe, men konsentrasjonen kan også forbli uendret, eller i noen tilfeller øke (6). Dette avhenger av hvilket enzym eller hvilke enzymer som er viktigst for metabolismen av det aktuelle legemidlet, fordi enzymaktiviteten endres i ulik grad og retning under graviditeten (fig 1, panel B) (6). Økt blodgjennomstrømning i leveren vil også spille en rolle for nedbrytningshastigheten av en del legemidler.

Ofte kan flere fysiologiske endringer ramme ett og samme legemiddel under graviditeten, for eksempel ved at ett legemiddelomsettende enzym hemmes mens et annet induseres (dette gjelder for eksempel det antipsykotiske midlet olanzapin (10)), eller ved at både hepatisk og renal eliminering øker (dette gjelder for eksempel det antiepileptiske midlet lamotrigin (11)). Nettoeffekten av disse endringene kan være vanskelig å forutsi, og den individuelle variasjonen kan være stor. For å kunne gi best mulig doseanbefaling til en gravid kvinne er det derfor ikke tilstrekkelig med teoretiske betraktninger rundt legemidlets farmakokinetikk. Vi trenger egne farmakokinetiske studier hos gravide, og kanskje aller helst serumkonsentrasjonsmålinger fra den aktuelle pasienten. Klinisk effekt må også følges nøye.

Hva betyr disse endringene for den gravide?

Som det fremgår av eksemplene i figur 1 og tabell 1 (2, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16) fører endringene i legemiddelkonsentrasjonen hos gravide som regel til at konsentrasjonene faller, vanligvis på grunn av økt levermetabolisme eller økt renal utskilling. Disse endringene kan medføre at dosen som en kvinne «alltid» har brukt før hun ble gravid, blir for lav under svangerskapet. For noen legemidler, som lamotrigin (11), er det tydelig vist at fallet i konsentrasjon under graviditeten kan lede til terapisvikt. Denne sammenhengen er imidlertid mindre studert for de fleste andre legemidler (2).

Det anbefales ofte at gravide skal bruke «laveste effektive dose» av legemidler. Problemet med denne anbefalingen er at man risikerer å gjøre det omvendte av det man burde: Man reduserer dosen på samme tidspunkt som dosebehovet faktisk øker (fig 2). Hvis det først er tatt en beslutning om at en gravid kvinne skal bruke et legemiddel, er det viktig å vektlegge at dosen skal være effektiv, og ikke bare lav. Hvis ikke risikerer man at barnet blir dobbelt eksponert, både for legemidlet og for uheldige effekter av mors sykdom (for eksempel både for et antiepileptikum og for epileptiske anfall hos mor).

Figur 2 Fare for terapisvikt hos gravide. Figuren viser hvorfor gravide er i faresonen for suboptimal dosering og terapisvikt. I dette tenkte tilfellet bruker pasienten et legemiddel X i en dose som vist av den grønne linjen. Når pasienten finner ut at hun er gravid, blir hun og behandlende lege enige om å redusere dosen av X av hensyn til fosteret. Samtidig øker kvinnens dosebehov på grunn av økt eliminering av X. Begge hendelser (redusert dose og økt dosebehov) bidrar til å øke forskjellen mellom den dosen hun trenger og den dosen hun får, og setter henne i fare for terapisvikt.

Praktiske råd

Til tross for generelt lite kunnskap om farmakokinetiske endringer og dosebehov under graviditeten, finnes det noen gode oversiktsartikler om temaet (2, 6, 9). For en travel kliniker vil likevel det enkleste og tryggeste være å rådføre seg med de regionale legemiddelinformasjonssentrene (4) eller en klinisk farmakologisk avdeling for å få oppdatert informasjon om både sikkerhet for barnet og sannsynlig dosebehov for mor. Som forklart tidligere kan man ut fra kjennskap til hvordan legemidlene elimineres (og eventuelle graviditetsstudier, dersom de finnes) anslå hva som trolig vil skje med mors serumkonsentrasjoner under svangerskapet, og planlegge tilpasning av dosen underveis. I tillegg til den fortløpende kliniske vurderingen under svangerskapet og måling av eventuelle effektmarkører der de finnes (som blodtrykk, INR etc.) kan serumkonsentrasjonsmålinger av legemidler være et nyttig verktøy underveis. For legemidler som kan måles (se Farmakologiportalen (17) for en nasjonal oversikt) anbefaler vi at det gjøres en måling før eller så tidlig som mulig i graviditeten som en referanse for senere sammenligning (såkalt nullprøve). Deretter kan det gjøres nye målinger for eksempel månedlig, annenhver måned eller hvert trimester, avhengig av legemiddel, indikasjon og praktiske hensyn. Hvis dosen må økes, er det viktig med god informasjon til den gravide, fordi det for mange kan synes fornuftsstridig at dosen skal økes og ikke reduseres under graviditeten. Og, dersom dosen økes under graviditeten, må man redusere dosen igjen rett etter fødselen for å unngå overdosering (11). Til slutt er det viktig å huske at uregelmessig inntak, egenrådig dosereduksjon eller fullstendig seponering forekommer hos mange gravide (18). Ved lav serumkonsentrasjon eller usikker effekt bør etterlevelsen undersøkes før dosen økes.