E-post: eva.skovlund@ntnu.no
Eva Skovlund er professor i medisinsk statistikk ved Institutt for samfunnsmedisin og sykepleie, NTNU, og seniorforsker ved Folkehelseinstituttet.
Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.
Skovlund tar opp et viktig tema når hun poengterer hvor forskjellige godkjente bioekvivalente legemidler kan være (1). Ved såkalte «narrow therapeutic index» (NTI) legemidler, dvs. legemidler der avstanden fra subterapeutisk til toksisk plasmakonsentrasjon er kort og små forskjeller i legemidlers formulering kan få alvorlige konsekvenser for pasienten er kravene til «likhet» imidlertid satt enda strengere. Både Food and Drug Administration og European Medicines Agency (EMA) har definert at for slike legemidler skal bioekvivalensgrensen snevres inn til 0,90-1,11 for enten AUC- eller Cmax-ratioene, eller begge deler.
I transplantasjonsmedisin bruker vi flere NTI legemidler. Et av de viktigste immundempende legemidlene ved organtransplantasjon er takrolimus og originalpreparatet doseres 2 ganger daglig. For å unngå for lave (økt fare for avstøtning) eller for høye nivåer (økt risiko for bivirkninger som kreft, diabetes, hyperlipidemi etc) doseres takrolimus etter målte C0 konsentrasjoner.
Ved OUS-Rikshospitalet ble det i 2011 bestemt at vi skulle bytte fra original til generisk takrolimus. Bioekvivalensdata på eldre friske frivillige fantes ikke. Ved nyretransplantasjon er nå 30% av pasientene > 65 år. Vi ønsket derfor å verifisere bioekvivalens og randomiserte 30 pasienter > 65 år på transplantasjonstidspunktet til enten original takrolimus eller det generiske preparatet (2). I en stabil fase (uten behov av takrolimus dosejusteringer) gjennomførte vi en full 12-timers farmakokinetisk (PK) undersøkelse av takrolimus (14 konsentrasjonsmålinger) før pasienten ble switchet 1:1 til generika eller originalen (cross-over). Annen medikasjon forble uendret. Ny 12-timers PK undersøkelse ble gjennomført en drøy uke etterpå. Vi fant da at det vi til daglig brukte som monitoreringsverktøy - C0- for original vs generika viste bioekvivalens ( 6.6 ± 1.4 vs 6.6 ± 1.4 µg/L, 90% konfidense intervall (KI) 0.92-1.06, p=0.80). Til vår store overraskelse fant vi stor forskjell i AUC 0-12 (original vs generika ; 115 ± 27 vs 136 ± 38 µg*h/L, 90% KI 1.10-1.24, p < 0.01) og for Cmax (originalen vs generika; 19.6 ± 6.3 vs 30.2 ± 6.3 µg/L, 90% KI 1.35-1.65, p<0.01). Medikamentene var definitivt ikke bioekvivalente! Det var ekstra urovekkende at C0 konsentrasjonene ikke avslørte den store forskjellen i AUC og Cmax mellom preparatene. Legemiddelutvalget ved OUS-Rikshospitalet forstod alvoret, avbrøt kontakten med firma og vi har etter dette forholdt oss til originalmedikamentet.
Vi støtter Skovlund i sin oppfordring om å lytte til pasientenes opplevelser ved bytte mellom generiske legemidler og anmoder kollegaer om å være på vakt ved innføring av nye generika. Pasientene kan ha rett! Vi oppfordrer også SLV til å kontakte EMA og be om at det for NTI medikamenter også må stilles krav til utprøving på faktiske pasienter i alle aldersgrupper og ikke bare (unge) friske frivillige som får enkeltdoser.
Litteratur:
1) Skovlund E. Hvor forskjellig kan generiske legemidler være? Tidsskr Nor Laegeforen. 2019 Nov 4;139(16
2) Robertsen I, Åsberg A, Ingerø AO et al. Use of generic tacrolimus in elderly renal transplant recipients: precaution is needed. Transplantation. 2015 Mar;99(3):528-32
Gjeldende regulatoriske krav kan lett gi inntrykk av at farmakokinetiske egenskaper til generiske legemidler tillates å avvike vesentlig fra de til originale legemidler. Det amerikanske legemiddelverket gjorde en gjennomgang av bioekvivalensstudier over en 12-års periode som omfattet 2070 studier (1). Gjennomsnittlig forskjell for C(max) og AUC mellom generisk og original var respektive 4,35% og 3,56%, mens for 98% av tilfellene var forskjellene under 10%. Tatt i betraktning at det også finnes farmakokinetisk variasjon fra batch til batch for det originale legemiddelet, som er inkorporert i disse funnene, så virker det som om forskjellen mellom generisk og original sjeldent er klinisk relevant. Man behøver ikke bortforklare opplevde forskjeller hos pasienter, men det er ikke reelt at de fleste av disse historiene må tilskrives forskjeller mellom legemidlene.
1. Davit BM, Nwakama PE, Buehler GJ, Conner DP, Haidar SH, Patel DT, Yang Y, Yu LX, Woodcock J. Comparing generic and innovator drugs: a review of 12 years of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother. 2009 Oct;43(10):1583-97.
Tidsskrift for Den norske legeforening, Postboks 1152 Sentrum, 0107 OSLO
Sentralbord: 23 10 90 00 • E-post: redaksjonen@tidsskriftet.no
Sjefredaktør Are Brean • Tidsskriftet redigeres etter redaktørplakaten
Kommentarer