Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID-preparater) virker ved å hemme enzymet cyklooksygenase (COX), som omdanner arakidonsyre til prostaglandiner. Dette enzymet finnes i flere ulike isoformer, hvorav COX-1 og COX-2 er de mest sentrale. COX-1 produserer prostaglandiner som har regulerende og beskyttende funksjoner i mage- og tarmkanalen, blodplater, endotel m.m. COX-2 er induserbar, og produserer prostaglandiner som blant annet bidrar til inflammasjonsrespons og smerte. Markedsføringen har lagt vekt på at midler som selektivt hemmer COX-2 gir terapeutisk effekt uten mange av de bivirkningene som er assosiert med eldre, uselektive COX-hemmere (konvensjonelle NSAID-preparater). Da denne undersøkelsen ble gjennomført, fantes det to selektive COX-2-hemmere på markedet i Norge; celecoxib (Celebra) og rofecoxib (Vioxx).
Det har pågått diskusjoner om forskjeller mellom konvensjonelle NSAID-preparater og selektive COX-2-hemmere, spesielt når det gjelder bivirkninger. Markedsføringen i kjølvannet av de publiserte prospektive, randomiserte studiene CLASS (1 ) og VIGOR (2 ) vektla at de selektive COX-2-hemmerne hadde færre bivirkninger enn konvensjonelle NSAID-preparater i øvre del av mage- og tarmkanalen. I CLASS-studien var imidlertid reduksjonen av ulcuskomplikasjoner (blødning, perforasjon, obstruksjon) for celecoxib ikke signifikant sammenliknet med diklofenak og ibuprofen (1 , 3 ). VIGOR-studien viste at rofecoxib gav signifikant færre ulcuskomplikasjoner, men uendret total forekomst av bivirkninger sammenliknet med naproksen (2 , 3 ).
Siden introduksjonen av rofecoxib og celecoxib medio 2000 har det vært en stor vekst i forbruket av disse medikamentene. I 2000 var antall definerte døgndoser (DDD) per 1 000 innbyggere per døgn for konvensjonelle NSAID-preparater og selektive COX-2-hemmere totalt 56, hvorav fire (7 %) skrev seg fra de selektive COX-2-hemmerne. I år 2001 hadde antall DDD per 1 000 innbyggere per døgn økt til 72, hvor 27 (38 %) skrev seg fra de selektive COX-2-hemmerne. Samme året var kostnadene for konvensjonelle NSAID-preparater 150 millioner kroner (apotekenes innkjøpspris), sammenliknet med 141 millioner for selektive COX-2-hemmere (salgsdata fra Norsk folkehelseinstitutt). Introduksjonen av selektive COX-2-hemmere har altså foreløpig ført til en økning på i overkant av 30 % i det totale NSAID-forbruket. De selektive COX-2-hemmerne stod i 2001 for halvparten av omsetningen blant NSAID-preparatene, og totalkostnadene økte med mer enn 50 % fra året før.
Vi ønsket å undersøke allmennpraktikeres holdninger og forskrivningspraksis når det gjaldt selektive COX-2-hemmere. Målet var å kartlegge hvilke kriterier som ble lagt til grunn ved valg av selektive COX-2-hemmere i forhold til konvensjonelle NSAID-preparater.
Materiale og metode
Medio februar 2002 sendte vi et spørreskjema til samtlige 602 allmennpraktiserende leger som var medlemmer i Den norske lægeforening i Troms, Sør-Trøndelag og Østfold. Fylkene ble valgt fordi de er forfatternes hjemfylker, og ut fra et ønske om geografisk spredning. Svarene ble avgitt anonymt. To uker etter første forespørsel ble det sendt ut purrebrev. Det siste svaret ble mottatt primo april 2002.
Vi spurte om kjønn, yrkeserfaring og om hvor mange resepter for konvensjonelle NSAID-preparater og selektive COX-2-hemmere legene skrev ut i en gjennomsnittsuke. Legene skulle så ta stilling til åtte påstander om de selektive COX-2-hemmerne og angi grad av enighet (tab 1). Deretter ble fem korte sykehistorier (tab 2) presentert. Her skulle legene svare på om de ville valgt selektive COX-2-hemmere, klassiske NSAID-preparater eller ingen av disse alternativene. Til slutt spurte vi om legene foretrakk én av de to aktuelle selektive COX-2-hemmerne, og hvorfor de eventuelt hadde denne preferansen.
Tabell 1 Påstander om selektive COX-2-hemmere og konvensjonelle/klassiske NSAID-preparater. Antall svar i hver kategori med den prosentvise fordelingen i parentes
Enig
Uenig
Antall
(%)
Antall
(%)
1
Selektive COX-2-hemmere gir generelt mindre bivirkninger enn klassiske NSAID-preparater
248
(81)
60
(19)
2
Klassiske NSAID-preparater gir mer enn dobbelt så mange alvorlige gastrointestinale bivirkninger som selektive COX-2-hemmere
225
(74)
78
(26)
3
Selektive COX-2-hemmere gir bedre effekt ved betennelsestilstander i bevegelsesapparatet enn klassiske NSAID-preparater
24
(8)
281
(92)
4
Selektive COX-2-hemmere er samfunnsøkonomisk lønnsomme i forhold til klassiske NSAID-preparater
89
(29)
218
(71)
5
Selektive COX-2-hemmere har færre interaksjoner enn klassiske NSAID-preparater
128
(43)
173
(57)
6
Pris blir tatt i betraktning når jeg skal velge mellom å skrive ut selektive COX-2-hemmere eller klassiske NSAID-preparater
251
(81)
58
(19)
7
Selektive COX-2-hemmere gir færre kardiovaskulære bivirkninger enn klassiske NSAID-preparater
69
(23)
232
(77)
8
Selektive COX-2-hemmere gir færre renale bivirkninger enn klassiske NSAID-preparater
72
(24)
222
(76)
Tabell 2 Pasientbeskrivelser der legene skulle ta stilling til behandling. Antall svar i hver kategori med den prosentvise fordelingen i parentes
Konvensjonelle NSAID-preparater
Selektive COX-2-hemmere
Ingen av disse
Antall
(%)
Antall
(%)
Antall
(%)
1
Mann 21 år, tidligere frisk. Trener fotball 5 dager i uken, har fått smerter i akillessenen. En dags sykehistorie
240
(77)
16
(5)
54
(17)
2
Mann 45 år, hatt hyperkolesterolemi og hypertensjon siste 7 år. Blir behandlet med Renitec og Zocor. Kontakter deg på grunn av akutte smerter i venstre kne etter en skitur
172
(56)
55
(18)
78
(26)
3
Kvinne 18 år, tidligere frisk, dysmenoré. Tidligere forsøkt Dispril, Naproxen, Paracet og Ibux uten særlig effekt. Ber om hjelp for å dempe smertene sine
82
(27)
51
(17)
175
(57)
4
Kvinne 35 år, har dyspepsi. Arbeider som legesekretær, sitter mye foran PC. Har den siste perioden fått smerter i høyre underarm, kjenner smertene tiltar når hun arbeider med PC-en
39
(13)
169
(55)
100
(32)
5
Mann 75 år, hadde ulcus ventriculi da han var 55 år gammel. Kontakter deg på grunn av smerter i skulderen etter å ha tapetsert kjøkkenet sitt to dager tidligere
19
(6)
166
(54)
123
(40)
For lettere å vurdere resultatene, ble gruppene «helt enig» og «delvis enig» og gruppene «helt uenig» og «delvis uenig» slått sammen til
De selektive COX-2-hemmere som vårt spørreskjema omhandlet var celecoxib og rofecoxib. Konvensjonelle NSAID-preparater ble definert som de øvrige preparatene som var angitt under ATC-kode M01, antiinflammatoriske og antirevmatiske midler, i Felleskatalogen 2001 (4 ). Alle preparatnavn var listet opp i spørreskjemaet.
For å sammenlikne grupper benyttet vi khikvadrattest. P < 0,05 ble regnet som statistisk signifikant.
Resultater
Totalt fikk vi svar fra 315 leger. Fem av de returnerte spørreskjemaene var ikke utfylt. Det totale antall besvarelser undersøkelsen er basert på er dermed 310, en svarprosent på 51.
Demografi
Totalt forskrev legene gjennomsnittlig 15,2 resepter per uke på NSAID-preparater, og 30 % ble utgjort av selektive COX-2-hemmere. Leger i Troms, kvinnelige leger og leger med relativt kort yrkeserfaring (< 5 år) forskrev en signifikant lavere andel selektive COX-2-hemmere enn henholdsvis leger i de to andre fylkene, mannlige leger og de med lengre yrkeserfaring ( 5 år) (tab 3).
Tabell 3 Oversikt over forskrivning av konvensjonelle NSAID-preparater og selektive COX-2-hemmere hos de legene som svarte på spørreskjemaet
Gjennomsnittlig antall resepter per uke
Konvensjonelle NSAID-preparater
Selektive COX-2-hemmere
Gjennomsnittlig andel av forskrevne selektive COX-2-hemmere (%)
Andel som skrev ut fem eller flere resepter på selektive COX-2-hemmere per uke (%)
Andel som skrev ut flere resepter på selektive COX-2-hemmere enn på klassiske NSAID-preparater (%)
Fylke
Troms (n = 71)
9,3
2,5
21
24¹
0²
Sør-Trøndelag (n = 116)
10,5
5,0
32
37
11
Østfold (n = 123)
11,4
5,4
32
45
9
Kjønn
Menn (n = 200)
11,1
5,1
31
41³
10⁴
Kvinner (n = 91)
9,2
3,7
29
28
2
Yrkeserfaring
< 5 år (n = 62)
9,3
4,3
32
26⁵
5⁶
5 år (n = 247)
11,0
4,7
30
40
9
Totalt (n = 310):
10,6
4,6
30
37
8
[i]
Påstander
En oversikt over hvor stor andel av legene som var enige og uenige i de åtte påstandene om selektive COX-2-hemmere finnes i tabell 1.
Totalt sa 81 % av legene seg enige i påstanden om at selektive COX-2-hemmere generelt har mindre bivirkninger enn klassiske NSAID-preparater. Blant de legene som skrev ut flere resepter på selektive COX-2-hemmere enn på konvensjonelle NSAID-preparater var signifikant flere enige i denne påstanden enn i den andre gruppen (henholdsvis 100 % og 78 %, p = 0,012) (fig 1). Blant legene som hadde vært yrkesaktive i < 5 år, var det signifikant færre som var enige enn blant mer erfarne kolleger (henholdsvis 68 % og 84 %, p < 0,01). Det var ingen kjønnsforskjeller.
Andel av enighet (%) i påstanden «Selektive COX-2-hemmere gir generelt mindre bivirkninger enn klassiske NSAID-preparater» (A), «Selektive COX-2-hemmere er samfunnsøkonomisk lønnsomme i forhold til klassiske NSAID-preparater» (B) og «Pris blir tatt i betraktning når jeg skal velge mellom å skrive ut selektive COX-2-hemmere eller klassiske NSAID-preparater» (C), gruppert etter hvorvidt legene skrev ut flest resepter på konvensjonelle NSAID-preparater (blå søyler) eller på selektive COX-2-hemmere (røde søyler).
Forskjellene mellom gruppene er statistisk signifikant (A; p = 0,012, B og C; p < 0,01)
Påstanden om at selektive COX-2-hemmere er mer samfunnsøkonomisk lønnsomme enn andre NSAID-preparater, sa 71 % av legene seg uenige i. Blant legene som skrev ut flere resepter på selektive COX-2-hemmere enn på konvensjonelle NSAID-preparater, var imidlertid 70 % enige i denne påstanden, i motsetning til 25 % i den andre gruppen (p < 0,01).
Totalt 81 % av allmennpraktikerne sa at de tok pris med i betraktning av når de skulle velge mellom selektive COX-2-hemmere og konvensjonelle NSAID-preparater. Blant legene som skrev ut flere resepter på selektive COX-2-hemmere enn på andre NSAID-preparater, var imidlertid bare 52 % enige i dette, i motsetning til 84 % i den andre gruppen (p < 0,01).
Pasientbeskrivelser
En oversikt over legenes behandlingsforslag ved de fem korte sykehistoriene finnes i tabell 2.
Preferanser
I alt 65 % av legene hadde ingen preferanser blant celecoxib eller rofecoxib, mens 35 % foretrakk ett av de to preparatene. Av dem som foretrakk rofecoxib, gjorde 15 % det pga. lavere pris, mens tilsvarende tall for celecoxib var 28 %.
Når det gjaldt «mindre bivirkninger» la 47 % av dem som foretrakk rofecoxib dette til grunn for sitt valg, mens 52 % valgte celecoxib på samme grunnlag. Noenlunde tilsvarende tall ble funnet for «god informasjon fra legemiddelfirma» (henholdsvis 52 % og 43 %), «bedre analgetisk effekt» (henholdsvis 44 % og 45 %) og «bedre antiinflammatorisk effekt» (henholdsvis 43 % og 52 %). Den eneste signifikante ulikheten var «lav dose», der 51 % la det til grunn for å velge rofecoxib, mens 15 % benyttet samme argument for valg av celecoxib (p < 0,01).
Diskusjon
Totalt svarte bare 51 % av de legene som ble spurt. Det at vi ikke vet om de som svarte ville ha atskilt seg systematisk fra de øvrige, er en begrensning ved studien.
Den relative mengde selektive COX-2-hemmere som ble forskrevet av legene i vår undersøkelse, er imidlertid av samme størrelsesorden som i den nasjonale salgsstatistikken fra 2001 (henholdsvis 30 % og 38 % av alle NSAID-preparater). I tillegg var kjønnsfordelingen i vår studie identisk med kjønnsfordelingen blant yrkesaktive allmennleger i Norge, med en kvinneandel på 31 %. Disse tallene indikerer, så langt det er mulig å bedømme, at utvalget av leger som svarte var representativt.
Påstander
Hele 81 % av legene mente at selektive COX-2-hemmere ga færre bivirkninger enn konvensjonelle NSAID-preparater. Dette understøttes ikke av publiserte studier (1 – 3 ). Den totale bivirkningsfrekvensen ved selektive COX-2-hemmere er ikke lavere enn ved bruk av eldre NSAID-preparater, og hele spektret av bivirkninger man forbinder med konvensjonelle NSAID-preparater er representert (3 , 6 ).
Totalt 74 % sa seg enige i påstanden om at konvensjonelle NSAID-preparater gav over dobbelt så mange alvorlige gastrointestinale bivirkninger som selektive COX-2-hemmere. Celecoxib gir, i henhold til CLASS-studien (1 ), ikke signifikant færre ulcuskomplikasjoner (blødning, perforasjon, obstruksjon) enn konvensjonelle NSAID-preparater. Rofecoxib gir derimot, ifølge VIGOR-studien (2 ), signifikant færre ulcuskomplikasjoner enn naproksen. En ny komparativ kohortstudie, som ikke forelå da spørreskjemaet ble sendt ut, viser at rofecoxib gir signifikant høyere risiko for mage- og tarmblødninger enn celecoxib hos pasienter over 66 år som eksponeres med 2 forskrivninger i inntil seks måneder (8 ). Det er heller ikke entydig vist at selektive COX-2-hemmere gir redusert forekomst av lettere gastrointestinale plager, som for eksempel dyspepsi, sammenliknet med andre NSAID-preparater (3 ). Her oppfattes altså de selektive COX-2-hemmerne som bedre enn det publiserte datagrunnlaget gir dekning for.
Hele 92 % av legene mente at selektive COX-2-hemmere ikke har bedre effekt enn konvensjonelle NSAID-preparater ved betennelsestilstander. Dette er i overensstemmelse med publiserte studier, som viser at selektive COX-2-hemmere har noenlunde lik antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk effekt som eldre NSAID-preparater (2 , 3 , 6 , 9 ).
Totalt var 71 % uenige i at selektive COX-2-hemmere er farmakoøkonomisk fordelaktige sammenliknet med konvensjonelle NSAID-preparater. Det er oppsiktsvekkende at en preparatgruppe, som av mer enn to tredeler av forskrivende leger vurderes som farmakoøkonomisk ulønnsomme, i løpet av ett år erobrer en tredel av volumet og halvparten av omsetningen i et stort og voksende marked. Statens legemiddelverk har i sine legemiddeløkonomiske analyser kommet til at selektive COX-2-hemmere generelt ikke er mer kostnadseffektive enn konvensjonelle NSAID-preparater. Unntakene utgjøres av behandling til pasienter med tidligere behandlingstrengende magesår eller annen alvorlig gastrointestinal bivirkning, samtidig behandling med andre legemidler som klart øker risikoen for gastrointestinale bivirkninger, eller betydelig nedsatt allmenntilstand. De data som ligger til grunn for dette, er imidlertid lite robuste, og eventuell ny dokumentasjon kan endre disse vurderingene (A. Hågå, Statens legemiddelverk, personlig meddelelse).
I alt sa 77 % av legene seg uenige i at det er færre kardiovaskulære bivirkninger ved bruk av selektive COX-2-hemmere sammenliknet med konvensjonelle NSAID-preparater. Tilsvarende påstand om renale bivirkninger var 76 % uenige i. Her svarte majoriteten i overensstemmelse med resultatene fra publiserte studier som viser at de selektive COX-2-hemmerne ikke har færre av disse bivirkningene enn eldre NSAID-preparater (1 – 3 , 5 – 7 , 10 ). Det ser også ut til at økende COX-2-selektivitet induserer en protrombotisk effekt med blant annet en mulig økning av hjerteinfarktinsidensen som resultat (2 , 3 , 5 ).
Pasientbeskrivelser
De fem sykehistoriene som ble presentert i spørreskjemaet var alle kortfattede. Dersom beskrivelsene hadde vært mer utfyllende, kunne dette ha ført til andre svar. Denne usikkerheten må tas i betraktning når svarene skal tolkes.
Pasient 1 (tab 2) har en ukomplisert sykehistorie der de fleste som svarte ville valgt et konvensjonelt NSAID-preparat. Dette var i overensstemmelse med at selektive COX-2-hemmere ikke hadde akutte smertetilstander som godkjent indikasjonsområde på det tidspunktet da spørreskjemaet ble sendt ut.
Pasient 2 hadde hatt hypertensjon siste sju år og ble behandlet med enalapril. Her ville også flertallet valgt et konvensjonelt NSAID-preparat, mens én av fem ville valgt en selektiv COX-2-hemmer. Renale skader med økt blodtrykk, samt nedsatt effekt av antihypertensiver, er kjente bivirkninger av alle typer NSAID-preparater (10 ). Langtidsbruk av NSAID-preparater, inklusive selektive COX-2-hemmere, utgjør derfor en relativ kontraindikasjon i dette tilfellet.
Til pasient 3 ville noe over halvparten valgt bort alle NSAID-preparater. Enkelte har også påpekt at p-piller ville vært førstevalg i dette tilfellet. Likevel ville altså over 40 % valgt et NSAID-preparat. Pasienten har tidligere forsøkt både acetylsalisylsyre, naproksen, paracetamol og ibuprofen uten særlig effekt, så sjansen for i det hele tatt å få effekt av andre NSAID-preparater er i utgangspunktet liten.
Til pasientene 4 og 5, der det foreligger opplysninger om henholdsvis dyspepsi og tidligere ulcus i sykehistorien, var flertallet av allmennpraktikerne positive til å benytte selektive COX-2-hemmere. Preparatomtalene anbefaler imidlertid at man ved disse tilstandene utviser forsiktighet ved bruk av selektive COX-2-hemmere på samme måte som ved bruk av konvensjonelle NSAID-preparater (4 ). Pasient 5 er 75 år, og er dermed trolig også mer utsatt for ikke-gastrointestinale, som for eksempel kardiovaskulære, bivirkninger (3 , 5 – 7 ).
Preferanser
De fleste legene hadde ikke preferanser blant de to aktuelle selektive COX-2-hemmerne. Hos ulike pasientgrupper kan det benyttes forskjellig dosering for rofecoxib og celecoxib, og dette vil bety at behandlingskostnadene vil variere. Uansett hvilket medikament som velges, kan altså valget være rasjonelt hvis man i et gitt tilfelle vurderer pris. Når det gjelder øvrige årsaker til hvorfor legene foretrakk ett av preparatene, viste det seg at flere av de samme argumentene ble brukt for å begrunne valg av begge legemidlene. Dette innebærer at uansett hva som er «riktig» svar i de ulike tilfellene, vil bortimot halvparten av alle legene benytte et argument som ikke er korrekt. Det er interessant at mange baserer sitt valg på «lav dose». Effektiv dose av ulike preparater er ofte forskjellig, uten at dette har betydning for terapeutisk virkning og potensielle bivirkninger. I sum tolker vi disse resultatene som uttrykk for at mange av dem som foretrekker den ene selektive COX-2-hemmeren fremfor den andre, gjør det på irrasjonelt grunnlag.
Perspektiver
De selektive COX-2-hemmerne celecoxib og rofecoxib har vært på markedet i relativt kort tid, og vi mangler fremdeles mye kunnskap om bivirkningspanorama og sikkerhet. De to store prospektive, randomiserte studiene som er blitt brukt for å fremme salget av de to preparatene, CLASS (1 ) og VIGOR (2 ), kan ikke alene forklare den omfattende forskrivningen av preparatene. VIGOR-studien viser at rofecoxib gir samme totale frekvens av alvorlige bivirkninger som naproksen, mens CLASS-studien ikke viser noen klinisk relevant forskjell mellom celecoxib og de konvensjonelle NSAID-preparatene ibuprofen og diklofenak. Det er i ettertid dessuten kommet kritikk av måten CLASS-studien ble gjennomført og presentert på (11 , 12 ). Noen av disse reservasjonene ble omtalt i Tidsskriftet i tiden før denne undersøkelsen ble gjennomført (3 , 6 , 7 ), og står i kontrast til mange av de oppfatningene som rår grunnen blant dem som svarte på spørreskjemaet. Vi har ikke stilt spørsmål som gir oss en mulighet til å se på årsakene til misforholdet mellom hva legene som svarte mente, og hva de publiserte studiene viser. Det er likevel vanskelig å komme bort fra at misoppfatningene i all hovedsak må være en konsekvens av den massive påvirkningen som legemiddelprodusentene retter mot leger (13 ). For andre preparatgrupper er det vist at reklamen ofte ikke avspeiler den vitenskapelige dokumentasjonen på en korrekt måte (14 ), og slik kritikk er også reist mot selektive COX-2-hemmere (11 , 12 , 15 ). Dette underbygger enda en gang at denne typen legemiddelinformasjon må vurderes med skepsis.
