Artikkelen er basert på en litteraturgjennomgang, egne forskningsresultater og personlige erfaringer. Det ble gjort et ikke-systematisk litteratursøk i Medline og Cochrane-databaser for oversiktsartikler om hereditær ataksi og for publikasjoner om ataksi og terapi de siste ti årene. Egne forskningsresultater og personlige erfaringer beror på en systematisk inklusjon fra 2003 av alle arvelige ataksier som er oppdaget i Sørøst-Norge i en database.
Diagnostikk
Den tidligere klassifikasjonen innført av Harding i 1980-årene var basert på de kliniske funnene, sykdomsforløpet, assosierte symptomer og nevropatologiske funn (1 – 2). Den er ikke lenger dekkende for de nye molekylære inndelingene og erstattes nå av mer detaljerte lister og tabeller basert på genetiske karakteristika (3 – 5).
Autosomalt dominante cerebellare ataksier
Grovt kan man skille mellom gruppen av ataksier med jevn progrediering av symptomer (spinocerebellare ataksier, SCA) og gruppen med mer fluktuerende eller paroksystiske symptomer, såkalt episodiske ataksier (EA). Spinocerebellare ataksier og episodiske ataksier er nummerert i kronologisk rekkefølge avhengig av når de ble beskrevet.
Spinocerebellare ataksier. Diagnosen dominant ataksi stilles relativt lett der det er en kjent familiehistorie med liknende sykdom med vertikal arv fra far til barn og typiske kliniske symptomer forenlig med cerebellar affeksjon. Generelt debuterer disse i voksen alder og gir progredierende plager. Symptomer og funn vil som regel være både gang- og ekstremitetsataksi, dysartri, øyemotilitetsforstyrrelser og eventuelt affeksjon av andre cerebrale strukturer og perifere nerver. Ved magnettomografisk undersøkelse påvises atrofi av lillehjernen.
I litteraturen er imidlertid minst 28 typer spinocerebellare ataksier beskrevet som egne tilstander, og kun halvparten av disse er per dags dato assosiert med identifiserte gener. For de andre er det kun locusassosiasjon (5 – 6). Selv om det kliniske bildet er heterogent, finnes noen få hovedtrekk som vil kunne peke mot en bestemt type spinocerebellar ataksi, f.eks. ren type ataksi (dvs. kun cerebellar ataksi) med sen debut ved type SCA6 og netthinnedegenerasjon ved type SCA7. Det kliniske bildet preges imidlertid av stor intra- og interfamilieheterogenitet, og selv de mest erfarne spesialister vil ikke kunne stole på kliniske funn alene for å stille en bestemt spinocerebellar ataksi-diagnose. Molekylære tester er derfor en betingelse for bekreftelse av diagnosen. Disse er dessverre kun tilgjengelig for et mindretall av tilstander i dag (tab 1). Trolig er det likevel ca. 60 % av alle spinocerebellare ataksier som diagnostiseres spesifikt ved hjelp av disse testene på spesialiserte sentre i Europa, noe som betyr at de øvrige typene antas å være enda sjeldnere. Av den grunn anbefales det i dag å teste alle som er indeksert med autosomalt dominant ataksi for disse formene. Situasjonen i Norge ser imidlertid ut til å være annerledes, med svært få spinocerebellare ataksier identifisert hittil i den norske populasjonen. Nylig er SCA7 rapportert som en relativt hyppig forekommende type i Skandinavia, men foreløpig har jeg ikke funnet denne formen beskrevet i Norge (7).
|
Tabell 1 Dominante ataksier med etablert molekylær diagnostikk. Kun de hyppigst assosierte symptomer er angitt for hver type. SCA = spinocerebellar ataksi, EA = episodisk ataksi, DRPLA = dentatorubralpallidoluysisk atrofi
|
|
Ataksi
|
OMIM
|
Gen
|
Debutalder (år)
|
Kliniske karakteristika
|
|
SCA1
|
164400
|
ATXN1¹
|
30 – 40
|
Øyemuskelparese, pyramidale og ekstrapyramidale funn
|
|
SCA2
|
183090
|
ATXN2¹
|
20 – 40
|
Perifer nevropati
|
|
SCA3
|
109150
|
ATXN3¹
|
1 – 60
|
Øyemuskelparese, pyramidale og ekstrapyramidale funn, amyotrofi
|
|
SCA6
|
183086
|
CACNA1A¹
|
20 – 65
|
Ren type
|
|
SCA7
|
164500
|
ATXN7¹
|
1 – 45
|
Øyemuskelparese, netthinnedegenerasjon
|
|
SCA17
|
607136
|
TBP¹
|
19 – 45
|
Demens, ekstrapyramidale funn
|
|
DRPLA
|
125370
|
DRPLA¹
|
10 – 60
|
Myoklonier, demens, koreoatetose, epilepsi
|
|
EA1
|
160120
|
KCNA1²
|
2 – 15
|
Start 2 – 15 år, korte anfall (minutter), myokymier
|
|
EA2
|
108500
|
CACNA1A²
|
2 – 20
|
Start 2 – 20 år, anfallsvarighet flere timer, nystagmus
|
| [i] |
Det rapporteres om høy penetrans for spinocerebellare ataksier, dvs. at alle affiserte individer vil utvikle sykdommen etter hvert. Det er ofte stor variasjon i symptomene selv innad i familien. Noen tilfeller har sen debut og et mildt forløp, og familieanamnese kan være tapt på grunn av dette. Det er derfor alltid viktig å utelukke alle kjente årsaker til sporadisk ataksi dersom det er mistanke om en progressiv ataksi uten vertikal familieanamnese (8). Man kan deretter utelukke de vanligste spinocerebellare ataksiformene dersom de kliniske funnene og forløpet er forenlig med en progressiv ataksi.
Felles for alle spinocerebellare ataksier er en degenerasjon av flere nevroner. Cerebellum rammes alltid, men andre cerebrale strukturer er ofte involvert, oftest basalganglier, hjernestamme og andre kortikale baner. Patogenesen begynner i dag å være godt kartlagt for de variantene der molekylære mekanismer er avdekket. Kort oppsummert er det tre hovedgrupper. Første gruppe inkluderer spinocerebellare ataksier med CAG-forøkede tripletter i den kodende delen av genet som fører til akkumulering av glutamin i proteiner. Disse kalles ofte polyglutaminsykdommer. Denne gruppen er i dag den mest kjente og undersøkte gruppen og består av SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 samt dentatorubralpallidoluysisk atrofi. I den andre gruppen (SCA8, SCA10, SCA12) finnes det forøkede tripletter i den ikke-kodende delen av genet. Sykdomsmekanismen er ikke godt kartlagt i denne gruppen. Den tredje gruppen består av sykdommer der vanlige mutasjoner i genet fører til feil i proteinekspresjon. Til denne gruppen hører SCA5, SCA13, SCA14 og SCA27. Betydningen av disse forskjellige patogenetiske mekanismene vil nok bli tydeligere etter hvert og forhåpentligvis kunne bidra til terapeutiske forsøk (4).
Episodiske ataksier. Diagnosen stilles lett i de tilfellene der de typiske paroksystiske symptomene opptrer hos flere medlemmer i én familie. I litteraturen omtales minst seks typer episodiske ataksier basert på molekylære kunnskaper (9 – 10), men to typer er i dag godt klinisk og genetisk kartlagt (tab 1). Molekylær testing er tilgjengelig i flere laboratorier, men ikke i Norge. Testing forblir en krevende prosedyre. En solid klinisk vurdering er derfor viktig på forhånd for å utelukke mindre sannsynlige gener, især hos pasienter med symptomstart etter 20 års alder. Dessverre er episodiske ataksi-fenotyper også heterogene, og sporadiske tilfeller er rapportert både i episodiske ataksier type 1 og i type 2, slik at det finnes heller ikke her enkle svar for klinikeren. Patogenesen er fortsatt ikke kartlagt. Ved en sikker familieanamnese og typiske symptomer anbefales testing for EA1 eller EA2 avhengig av den kliniske presentasjonen. Det er per i dag ingen oversikt over genetisk bekreftede episodiske ataksier type 1 og type 2 i Norge, men flere familier med fenotypen finnes (egne upubliserte data).
Patogenetisk er episodiske ataksier ionekanalsykdommer. Den komplekse heterogeniteten i ataksigruppen både genetisk og fenotypisk illustreres godt av CACNA1A-genet: En ekspansjon i dette genet vil resultere i SCA2, en mutasjon i familiær hemiplegisk migrene eller episodiske ataksier type 2.
Recessive ataksier
Recessive ataksier er sjeldne tilstander karakterisert av stor klinisk og genetisk heterogenitet (5) (tab 2). Symptomstart er i de aller fleste tilfeller før 20-årsalderen, og den kliniske presentasjonen er oftest en kompleks tilstand, der ataksi er ledsaget av flere nevrologiske ikke-cerebellumrelaterte symptomer og funn. Det finnes i dag flere måter å inndele recessive ataksier. Inndelingene baseres enten på kliniske, patofysiologiske eller genetiske kriterier (11). I denne oversikten nevnes bare de hyppigste formene, uavhengig av mer formelle klassifiseringer.
|
Tabell 2 Recessive ataksier der molekylær diagnose er tilgjengelig. De hyppigst forekommende kliniske trekk assosiert med hver type er angitt
|
|
Ataksi
|
OMIM
|
Gen
|
Debutalder (år)
|
Assosierte kliniske funn
|
Markører
|
|
Friedreichs ataksi (FRDA)
|
229300
|
FRDA
|
1 – 60
|
Sensorisk nevropati, pyramidale funn, kardiomyopati, diabetes, skoliose, svekket hørsel og syn
|
–
|
|
Ataksi med vitamin E-mangel (AVED)
|
277460
|
TTPA
|
< 20
|
Sensorisk nevropati, retinitis pigmentosa, kardiomyopati
|
Lavt E-vitaminnivå
|
|
Abetalipo-proteinemi (ABL)
|
200100
|
MTP
|
< 20
|
Sensorisk nevropati, retinitis pigmentosa, kardiomyopati, lipidmalabsorpsjon
|
Lavt nivå av fettløselige vitaminer og av lipoproteiner, akantocytose
|
|
Ataxia-teleangiectasia (AT)
|
208900
|
ATM
|
< 3
|
Diabetes, teleangiectasier, immunsvikt, lymfoid kreft, aksonal sensorisk-motorisk nevropati
|
Lave lipoproteinverdier, høye verdier av alfa-føtoprotein
|
|
Ataksi med okulomotorisk apraksi type 1 (AOA1)
|
208290
|
APTX
|
1 – 6
|
Okulomotorisk apraksi, sensorisk nevropati, koreoatetose
|
Lavt albuminnivå, høyt kolesterolnivå
|
|
Ataksi med okulomotorisk apraksi type 2 (AOA2)
|
606002
|
SETX
|
10 – 25
|
Sensorisk nevropati, nystagmus
|
Høyt alfa-føtoproteinnivå, høyt kolesterolnivå
|
|
Autosomalt recessiv ataksi av Charlevoix-Saguenay (ARSACS)
|
270500
|
SACS
|
1 – 70
|
Hypermyelinisering i retina
|
–
|
Prototypen er Friedreichs ataksi (12, 13), som opprinnelig ble beskrevet av Nicholaus Friedreich (1825 – 82) i 1860-årene som en primær degenerasjon av bakstrengene. Denne fører til en uttalt sensorisk ataksi. I tillegg utvikler det seg en degenerasjon av de efferente cerebellare og pyramidale baner. Hyppig assosierte ekstranevrologiske symptomer inkluderer kardiomyopati, skoliose og diabetes mellitus. Friedreichs ataksi angis å være den hyppigst forekommende recessive ataksi i den vestlige verden. Molekylært er det en polyglutaminsykdom med GAA-forøkede tripletter i første intron av FRDA-genet. Hos 1 – 2 % av pasientene er det ekspansjon i kun én allel og punktmutasjon i den andre. Det er funnet fenotype-genotype-korrelasjoner i forhold til ekspansjonslengden (12). Frataxin er et membranprotein og er sannsynligvis viktig for jernmetabolisme i mitokondriene, men de eksakte patogenetiske mekanismene er ikke kartlagt. Selv om sykdomsstart er vanligst før 20-årsalderen, er debut i voksen alder rapportert, ofte med en mildere fenotype. Diagnostikk utføres rutinemessig ved mange laboratorier, og testing anbefales ved klinisk mistanke. Det er spesielt viktig å bekrefte den kliniske diagnosen hos voksne pasienter, ettersom genetiske tester først nylig er blitt tilgjengelig. Sannsynligvis er tilstanden sjelden i Norge (14).
Ataksi med vitamin E-mangel og abetalipoproteinemi med sekundær vitamin E-mangel er sjeldne tilstander som klinisk likner på Friedreichs ataksi, og som er blant de få arvelige ataksier med behandlingsmuligheter. Måling av fettløselige vitaminer, spesielt vitamin E, er derfor viktig screeningtest for ataksier og vil kunne lede til videre genetisk utredning. Selv om tilstandene er sjeldne, har de vært rapportert i Norge og bør alltid ekskluderes (15).
Ved siden av disse tilstandene der ataksi er hovedsymptom, men der cerebellar atrofi mangler eller er lite fremtredende, finnes det en rekke tilstander der cerebellar atrofi er et hovedfunn og sentral for diagnosen. Ataxia-teleangiectasia, ataksi med okulomotorisk apraksi type 1 og type 2 (AOA1 og AOA2) og Charlevoix-Saguenays ataksi nevnes som de vanligste. Den siste er en spastisk ataksi med start i tidlig barndom. Den ser ut til å være hyppigst forekommende i Canada, men noen få tilfeller er også rapportert i Nord-Afrika, Japan og Sør-Europa. I Norge er ataxia-teleangiectasia en relativ hyppig form for recessiv ataksi hos barn, og okulomotorisk apraksi type 2 er påvist hos fire voksne pasienter (14). Kolesterol er som regel forhøyet i okulomotorisk apraksi type 1, og alfaføtoprotein ved okulomotorisk apraksi type 2. Disse kan være nyttige markører til hjelp i diagnostikken. Radiologiske undersøkelser er spesielt viktig i differensialdiagnostikk av recessive ataksier hos barn, pga. spesifikke assosierte funn ved noen tilstander (15, 16). Tolking av cerebral MR krever imidlertid spesiell kompetanse, da funnene kan bli oversett.
Patomolekylært skyldes både ataxia-teleangiectasia og okulomotorisk apraksi type 1 og type 2 feil i gener som er ansvarlig for DNA-reparasjon.
En rekke metabolske og mitokondrielle sykdommer kan presenteres klinisk som et progressivt komplekst ataksisyndrom (5). Eksempelvis nevnes Refsums sykdom, gangliosidose type 1 og type 2 og sykdommer relatert til mutasjoner i polymerase-γ (POLG) (17). Disse tilstandene vil ikke omtales nærmere her, men det er viktig å være klar over muligheten for slike diagnoser når de øvrige tilstander har vært utelukket. Det må også påpekes at POLG1-mutasjoner sannsynligvis er en viktig etiologisk faktor til ataksier i den norske befolkning (18).
Rent klinisk kan det være umulig å skille en recessiv fra en sporadisk tilstand. Uten familiehistorie (flere affiserte søsken eller inngifte) må den genetiske diagnosen baseres på kliniske symptomer, funn og supplerende undersøkelser. Ut fra hva som er mest sannsynlig velges hvilke genetiske tester som skal gjennomføres. I tabell 2 presenteres de tilstander der molekylære tester er tilgjengelige.
Behandling
Det finnes ingen kurativ behandling for arvelige ataksier. Slik behandling vil først være mulig når sykdommenes patogenese blir bedre kartlagt. I tillegg er disse tilstandene så sjeldne at randomiserte terapistudier er vanskelig å gjennomføre. Det finnes imidlertid effektiv behandling for noen av tilstandene (tab 3) der konsekvens av gendefekt kan korrigeres med substitusjon av et vitamin. Dette gjelder ataksi med vitamin E-mangel og abetalipoproteinemi med sekundær vitamin E-mangel. Ved vitamin E-tilførsel hindres eller reduseres videre nevrodegenerasjon, og symptomene kan til en viss grad bedres (5).
|
Tabell 3 Behandlingsmuligheter for arvelige ataksier
|
|
Type ataksi
|
Medikamentell behandling
|
Annen behandling
|
|
Spinocerebellar ataksi (SCA)
|
–
|
Fysioterapi, bassengtrening, logoped
|
|
Friedreichs ataksi (FRDA)
|
Ev. idebedone
|
Fysioterapi, bassengtrening, logoped
|
|
Episodisk ataksi (EA)
|
Ev. acetazolamid, karbamazepin, valproat, diaminopyridin
|
Fysioterapi
|
|
Ataksi med vitamin E-mangel (AVED)
|
Vitamin E (høye doser)
|
Fysioterapi
|
|
Abetalipo-proteinemi (ABL)
|
Vitamin E (høye doser)
|
Fysioterapi
|
For de øvrige tilstander er symptomatisk behandling og fysioterapi de eneste terapeutiske midler. Situasjonen er vanskelig i en tid der medisinen er blitt svært behandlingsrettet og oppfølging av pasienten mindre viktig. For disse tilstandene bør det fremdeles være motsatt. Det er derimot flere internasjonale studier som har til hensikt å kartlegge det naturlige forløpet av disse sjeldne tilstandene, som per i dag i beste fall er dårlig kjent, men oftest ukjent.
Det forskes også intenst på behandlingsmuligheter basert på de nye kunnskaper om patomolekylære mekanismer. Fordi oksidativt stress er påvist som en sentral mekanisme i et stort antall av nevrodegenerative ataksier, er flere antioksidanter testet for disse tilstandene. Behandling av Friedreichs ataksi illustrerer dette godt. Den syntetiske koenzym Q10-analogen idebedone anvendes som antioksidantterapi rutinemessig i mange land i dag (5, 19, 20). Den anbefales for Friedreichs ataksi-pasienter med hjertepatologi, og regelmessig tilførsel ser ut til å beskytte mot ventrikkelhypertrofi, dog uten bedring av den totale hjertefunksjon. Det er foreløpig ikke holdepunkter for effekt av idebedone på de øvrige manifestasjoner av sykdommen (12, 19), men alder ved behandlingsstart kan være en viktig faktor (20). Studier er fortsatt pågående, spesielt for å etablere den optimale doseringen, som har vært svært variabel i de forskjellige studiene, oftest 5 – 20 mg/kg/d. Foreløpig kan Friedreichs ataksi-pasienter med hjerteaffeksjon tilbys idebedone, vel vitende om at effekten er begrenset. Det er foreløpig ikke holdepunkter for effekt av mer intensiv antioksidantbehandling ved recessive ataksier (f.eks. vitamin E eller vitamin C).
Flere terapiforsøk har vært gjennomført, for eksempel med L-karnitin og kreatin (21), men ingen har vist noen sikker effekt. For ataksier med mitokondriedefekter anbefales behandling med koenzym Q10.
Flere preparater brukes for episodiske ataksier, men det finnes heller ikke her gode randomiserte studier som dokumenterer bedre effekt av det ene eller det andre. Acetazolamid bedrer symptomer ved episodisk ataksi type 1 og kan ha en frapperende effekt ved episodisk ataksi type 2 (10). Dette preparatet bør derfor forsøkes først. Behandlingen er symptomatisk og bør institueres ved behov. Andre preparater som kan forsøkes, er karbamazepin, valproat og aminopyridin.
For de øvrige typene ataksier, spesielt spinocerebellare ataksier, er det dessverre kun symptomatisk behandling som kan tilbys. Genterapi er i dag ikke aktuelt for disse tilstandene, men fremtiden vil nok bringe løsninger basert på molekylære mekanismer for noen ataksier, spesielt polyglutaminsykdommene (22). Andre terapiformer er også under utprøvning (23).
For klinikeren er det viktig å kunne hjelpe pasienten med de aktuelle vansker han møter i hverdagen. En rekke medisiner har vært testet for symptomataksi ved multippel sklerose (24). De fleste rapporter er anekdotiske, og ingen preparater kan anbefales generelt. Fysioterapi og tidlig hjelp fra ergoterapeut kan imidlertid gjøre hverdagen betydelig bedre for pasienten (25). Bassengtrening er svært gunstig. Ataksien blir mindre uttalt og av og til helt borte når pasienten er i vannet, og fysisk trening blir da mulig. I tillegg bør pasienten henvises tidlig til logoped ved tale- og svelgvansker. Både ernæring og pustefunksjon kan være svekket ved avansert sykdom, og oppfølgingen må inkludere lungefunksjonstester og ev. råd fra ernæringsfysiolog. Hvis kardiologisk funksjon rammes, bør ekkokardiografi utføres regelmessig for å forhindre hjertesviktutvikling. Videre henvisning til oftalmolog, ortoped og andre spesialister avhenger av de assosierte symptomene hos den enkelte pasient. Mange ataksier er assosiert med kognitiv svikt, og støtte hos psykolog/psykiater bør også tilbys tidlig. Søvnvansker – både sekundære og primære – oppstår hyppig, men forblir ofte udiagnostisert og bør utredes aktivt. Det er svært viktig med informasjon til familien samt hjelp til å etablere støtte rundt pasienten. Erfaring viser at den beste behandling oppnås ved en multidisiplinær regelmessig oppfølging i regi av et kompetansesenter, der kompetante aktører er tilgjengelig for en individualisert systematisk oppfølging. Pasientforeninger kan være til støtte for noen pasienter. I Norge er bl.a. Norsk forening for arvelig spastisk paraparese/ataksi (NASPA) nylig etablert av pasienter med spinocerebellare degenerative lidelser (26).
Genetisk veiledning må tilbys til alle pasienter med genetisk bekreftet diagnose, ikke minst med tanke på eventuell prenatal diagnostikk.
Konklusjon
Arvelige ataksier består av en gruppe sjeldne og komplekse tilstander og er en stor utfordring med hensyn til diagnostikk og behandling. De fleste recessive typer rammer barn, mens de dominante typene er hyppigere hos voksne. De recessive formene er oftest alvorligere og mer komplekse enn de senere debuterende dominante formene. Behandling forblir i dag symptomatisk og krever gode kunnskaper om sykdommene fra behandlerens side og et godt samarbeid innad i det terapeutiske miljøet.
