Dystoni er karakterisert ved ufrivillige stereotype, gjentatte muskelkontraksjoner, som ofte gir vridende, repetitive bevegelser eller abnorme stillinger (1). I vurderingen av pasienten er første steg å avgjøre om det dreier seg om dystoni, en av fem hovedkategorier av de hyperkinetiske tilstander, eller en annen type ufrivillige bevegelse (ramme 1). Pasienten bør observeres over tid og i forskjellig aktivitet.
Ramme 1
Ufrivillige bevegelser.
Myoklonus: Meget raske, irregulære bevegelser av én ekstremitet eller hele kroppen
Chorea:
Tremor:
Tics: Raske, repetitive muskelkontraksjoner, ofte begrenset til et lite område, f.eks. på et øyelokk
Materiale og metode
Kliniske erfaringer, egne forskningsresultater og litteratur funnet etter søk i Medline er bakgrunn for denne artikkelen.
Kliniske karakteristika
De gjentatte muskelkontraksjonene kan være langsomme eller raske, men de er ofte vedvarende. De fleste definerer dystone bevegelser som vridende, men enkelte former, som blefarospasme og kjevedystoni, er retningsbestemte, ikke vridende. Dette hjelper til å skille tilstanden fra andre bevegelsesforstyrrelser som tremor eller myoklonus.
Bevegelsene involverer vanligvis en eller flere kroppsdeler, og kan bre seg til flere. For de fokale dystoniene er det relativt høy risiko for at andre deler av kroppen også er involvert – 30 % ved blefarospasme, men bare 12 % ved laryngeal og 9 % ved cervikal dystoni (2).
Voluntære bevegelser kan utløse eller forverre dystonien (aksjondystoni), eller det kan være at dystonien bare er til stede ved bestemte bevegelser (f.eks. skriving – oppgavespesifikk dystoni). Alternativt kan bestemte bevegelser minske dystonien – paradoksal dystoni (f.eks. snakking minsker ofte blefarospasme). Dystoni forverres av stress, tretthet og emosjoner, bedres etter hvile og forsvinner under søvn og hypnose.
Døgnvariasjon er ikke uvanlig, dystonien er minst fremtredende om morgenen og øker utover dagen. Den er verre ved utendørs- enn ved innendørsaktiviteter.
Sensoriske triks (gestes antagonistes), taktil eller proprioseptiv manøver, minsker kontraksjonene – det kan være å berøre ansiktet eller støtte hodet. Noen kan oppnå bedring bare ved å forestille seg slike handlinger, men det hjelper ikke hvis en annen utfører det taktile trikset.
«Speildystoni» betegner tilfeller der voluntær bevegelse i én ekstremitet utløser en dyston bevegelse i den andre – f.eks. der pasienter med skrivekrampe prøver å skrive med den uaffiserte hånden og bevegelsen utløser dyston stilling i den affiserte.
Forekomst
Den faktiske forekomsten er ukjent, siden de fleste studier er basert på behandlede voksne pasienter fra bevegelsesklinikker. En undersøkelse basert på data fra åtte europeiske land viste en prevalens på 152 per million innbyggere for primær dystoni, hvorav prevalensen av fokal dystoni var 117 per million (3). I Oslo-studien var det en høyere prevalens – 25,4 per 100 000 for primær fokal og segmental dystoni (4) – men den reelle forekomsten er trolig mye høyere. Klare etniske forskjeller forekommer; tidlig debuterende generalisert dystoni forbundet med DYT 1 er 3 – 5 ganger så hyppig hos østeuropeiske jøder (askenaser) som hos ikke-askenas-kaukasiere (5).
Klassifisering
Dystoni viser stor variasjon med henblikk på affiserte muskler, kan starte i alle aldre og kan ha en rekke årsaker. For å organisere denne heterogene gruppen er forskjellige klassifikasjoner foreslått. Den mest brukte klassifiseringen inkluderer tre kategorier (tab 1): alder ved sykdomsstart, hvilke kroppsdeler som er involvert og etiologi.
|
Tabell 1 Klassifisering av dystoni
|
|
Sykdomstart
|
|
Tidlig start (< 26 år) Starter vanligvis i en fot eller en arm og progredierer raskt til andre kroppsdeler
|
|
Sen start (> 26 år) Starter i nakke, kranialmuskler (inklusiv stemme) eller arm og forblir lokalisert eller brer seg til nærliggende områder
|
|
Etiologi
|
|
Primær (idiopatisk) Ingen nevrologiske funn utenom dystoni (ev. tremor )
|
|
Sekundær Andre nevrologiske funn i tillegg, påvisbar årsak
|
|
Utbredelse
|
|
Fokal
|
Affiserer ett enkelt område
|
|
Subtype
|
Affisert kroppsdel
|
Typiske symptomer
|
|
Blefarospasme
|
Øyelokkene
|
Økt blunking, kraftig øyelukking
|
|
Oro-facio-mandibular
|
Ansikt, kjeve, tunge
|
Grimasering, åpning/lukking av munn, bruksisme, talevansker
|
|
Spastisk dysfoni
Abduktor og adduktor type
|
Stemmebånd
|
Hes, anstrengt stemme
|
|
Cervikal dystoni/spastisk torticollis
|
Nakke, skulder
|
Dreiing side-, antero- og retrofleksjon av hode
|
|
Overekstremitet
Skrivekrampe/Yrkesdystonier
|
En eller begge armer
Håndledd, fingre
|
Proksimale muskler
Fleksjon av håndledd/fingre ved skriving, arbeid
|
|
Aksial Camptocormia Pisa-syndrom Dyston skoliose
|
Truncus, mage
Abdominale muskler
Laterale trunkale muskler
Flere trunkale muskler
|
Foroverbøying
Sidebøying
Skoliose
|
|
Underekstremitet
|
Underekstremitet
|
Fotinversjon, dorsalmosjon av tærne
|
|
Segmental
|
To eller flere nærliggende kroppsdeler involvert (Meiges syndrom, torticollis sammen med skrivekrampe)
|
|
Multifokal
|
Flere, ikke nærliggende kroppsdeler affisert (hemidystoni – ipslateral arm og bein, blefarospasme og skrivekrampe)
|
|
Generalisert
|
Minst ett eller begge bein og truncus, eller begge armer
|
Alder ved sykdomsdebut og utbredelse av dystonien er egentlig uavhengige kategorier, men nær knyttet til sykdommens alvorlighetsgrad – tidlig sykdomstart indikerer mer utbredt sykdom. Det er også en vesentlig sammenheng mellom debutalder og i hvilken kroppsdel dystonien startet. Faren for generalisering de første 5 – 10 årene er stor hvis dystonien starter i barnealder, i en fot, men progredieringen kan også skje senere. Hvis de første symptomene opptrer i voksen alder, kan fokal dystoni utvikles til segmental dystoni. Slik utvikling skjer vanligvis de første fem årene etter sykdomsstart, sjelden senere.
Inndeling etter utbredelse kan virke kunstig, men er av stor praktisk betydning for prognose og behandling (1). Fokale dystonier er som regel idiopatiske og kan suksessfullt behandles med lokale injeksjoner av botulinumtoksin.
Historisk har man inndelt dystoniene etter etiologi i to grupper: idiopatisk, eller primær, og symptomatisk, eller sekundær. Etter at flere gener er identifisert har man erstattet begrepet «idiopatisk dystoni» med «primær dystoni». I den primære formen er dystonien eneste nevrologiske funn – unntatt tremor og myoklonus, som kan være til stede, men ikke dominere. Øvrige kriterier er fravær av nevroradiologiske og laboratoriemessige avvik, noe som kan indikere andre årsaker til sykdommen, ingen effekt av behandling med lavdose levodopa, noe som utelukker doparesponsiv dystoni, og ingen anamnestiske opplysninger om eksogene eller ervervede årsaker, som nevroleptikabruk eller perinatal asfyksi. Sykdom som ikke fyller disse kriteriene, karakteriseres som sekundær dystoni.
Primære dystonier
Primære dystonier kan være sporadiske eller arvelige. De fleste primære sporadiske, fokale og segmentale dystonier, som cervikal dystoni, blefarospasme, laryngeal dysfoni og skrivekrampe, er tidligere beskrevet i Tidsskriftet (6 – 9).
Primære fokale dystonier er mye vanligere enn de generaliserte formene. De debuterer vanligvis i 40 – 50-årsalderen eller senere, og majoriteten av pasientene er kvinner (unntatt når det gjelder skrivekrampe). Symptomene utvikler seg i løpet av de første årene og kan bre seg de andre kroppsdeler.
Cervikal dystoni, eller spastisk torticollis, er den vanligste formen. Den omtales detaljert i en annen artikkel i dette nummer (10).
Kranial dystoni er en fellesbetegnelse for tilstander som affiserer øyelokk, kjeve, ansikt, tunge, platysma og pharynx. Blefarospasme består av repetitiv, kraftfull involuntær lukking av øynene og starter ofte med en følelse av irritasjon i øyet og økt tendens til blunking. Symptomene forverres i sterkt lys og ved lesing, og ettersom tilstanden utvikles over tid, kan den i praksis gjøre pasienten funksjonelt blind. Ved blefarospasme ses en kraftig sammentrekning av m. orbicularis oculi bilateralt, noe som fører til at øyebrynene senkes, det såkalte Charcots tegn. Det er et viktig differensialdiagnostisk tegn for å skille tilstanden fra øyeåpningsapraksi, der pasienten også har store vansker med å åpne øynene, men ingen kontraksjon av m. orbicularis oculi og der øyebrynene heves (11).
Oromandibulære dystonier omfatter bevegelser i nedre del av ansiktet, kjeven og ofte tungen. Når tilstanden er assosiert med blefarospasme, kalles den Meiges syndrom.
Laryngeal dystoni eller spasmodisk dysfoni er betinget av en spastisk kontraksjon av enten adduktor- eller abduktormuskulatur i stemmebåndene. Den gir seg klinisk til å kjenne enten som en spastisk eller som en hviskende lydfrembringelse (8).
Ekstremitetsdystoni er en relativ sjelden form. Hos voksne er armene oftere involvert enn beina. Den arter seg som ufrivillige fleksjon, ekstensjon eller innadrotasjon av hånd, fot eller fingre. Under skrivekrampe hemmer ufrivillige hånd- og fingerbevegelser skrivingen (9). Liknende problemer kan ses hos musikere og ved enkelte yrkesdystonier.
Ved flere primære dystonier er det påvist en genetisk årsak, selv om pasienten sjelden beretter om andre affiserte familiemedlemmer (12 – 14). Dette skyldes at ekspresjonen er variabel og penetrasjonen lav. Genet DYT1 eller TOR1A ble identifisert i 1997 (15) på den lange armen av kromosom 9q 34.21 og kan påvises i omtrent halvparten av tilfellene ved tidligdebuterende generalisert dystoni. Mutasjonen som fører til sykdommen, er identifisert som en delesjon av en av et par av GAG-tripletter i det tidligere ukjente proteinet Torsin A. Egentlig er funksjonen til dette proteinet ukjent, men siden mRNA for Torsin A er lokalisert i dopaminerge nevroner i substantia nigra, kan den føre til dysfunksjon i dopaminerg nevrotransmisjon. Arvegangen er autosomalt dominant, med redusert penetrans (30 – 40 %). Det kliniske bildet kan variere innen samme familie – fra lett fokal til den alvorlige generaliserte formen, som ses hos ca. 65 % av pasientene, mens 10 % har segmental og 25 % kun fokal affeksjon.
Skrivekrampe er den hyppigste fokale formen, men isolert nakkemuskelaffeksjon eller kranial muskelaffeksjon er også rapportert (16). Genetisk årsak bør mistenkes hos pasienter der fokal eller generalisert dystoni debuterer før 26 års alder eller hos dem som har en slektning med tidlig dystonidebut selv om de selv debuterer senere. Alle har den samme mutasjonen. Kommersiell genetisk test er tilgjengelig.
Per i dag er 16 genetisk betingede dystonier identifisert, loci kalles DYT1-DYT16 og finnes i Human Genome Organization/Genome Database (HUGO/GDB). Seks av de 16 dystoniene er primære (DYT 1, 2, 4, 6, 7 og 13). De øvrige inkluderer sekundære dystonier, «dystoni pluss»-syndromer og paroksysmale dystonier. De kromosomale lokalisasjonene til de 16 formene er kartlagt, men genmutasjonen er kun identifisert hos sju (DYT1, DYT3, DYT5, DYT8, DYT11, DYT12, DYT16).
Sekundær dystoni
Dette er en stor og meget heterogen gruppe hvor dystonien er sekundær til en hereditær nevrologisk sykdom eller spesifikk strukturell eller metabolsk etiologi og assosiert med andre nevrologiske funn i tillegg, f.eks. parkinsonisme, ataksi, demens, epilepsi, døvhet, synsnerveatrofi. Det kan også være andre patologiske funn ved øyeundersøkelse og oftalmoskopi, eller øyemotilitetsforstyrrelser, dysartri, svelgevansker, hypotoni, nevropati, dysautonomi, hepatospenomegali. Nevroradiologiske undersøkelser og laboratoriefunn kan også være unormale. Noen varslingssymptomer for at det dreier seg om den sekundære formen er anamnestiske opplysninger om eksogen påvirkning som bruk av dopaminblokkerende medikamenter, hodeskade, encefalitt eller perinatal hypoksi. Dystonien starter atypisk, f.eks. i en fot i voksen alder eller den er mer uttalt i hvile enn ved bevegelse, og dysartrien er tidlig til stede.
Wilsons sykdom er en autosomal, recessiv tilstand som innebærer en defekt i kobbermetabolismen, noe som fører til utvikling av nevrologiske og psykiske symptomer samt leverdysfunksjon. Tidlig diagnose og behandling kan reversere symptomene. Dystonien kan være generalisert, segmental eller multifokal, men kranial affeksjon er vanligst. I en studie (17) var dystoni til stede hos ti av 27 pasienter (37 %) med Wilsons sykdom, og det var første sykdomstegn hos fire (15 %).
Alle nyoppdagede dystonipasienter som er under 50 år bør testes med henblikk på serum-ceruloplasmin. I tillegg bør det gjøres spaltelampeundersøkelse for å oppdage Fleischer ring. Hvis resultatene er unormale eller tvilsomme, bør 24-timers urinkobberutskilling og eventuell leverbiopsi utføres.
Nevrodegenerasjon med jernavleiring, pantotenkinaseassosiert nevrodegenerasjon (PKAN), tidligere kalt Hallevorden-Spatz’ syndrom, er karakterisert ved dystoni og rigiditet, koreoatetose, affeksjon av kortikospinal bane, synsnerveatrofi og kognitiv svekkelse. Cerebral MR på T2-sekvens viser «eye of the tiger»-tegn, hyperintensitet i medial globus pallidus, omkranset av hypointenst område. Funnet er meget karakteristisk for pantotenkinaseassosiert nevrodegenerasjon, men kan også forekomme ved tilstander som nevroferritinopati, kortikobasal degenerasjon og progredierende supranukleær parese.
En egen subgruppe av sekundære dystonier er «dystoni pluss»-syndromer, der dystonien er kombinert med andre bevegelsesforstyrrelser som myoklonus og parkinsonisme. Disse er også arvelige tilstander. Ved siden av dystoni er det andre nevrologiske funn, men som ved de primære dystonier er det ingen patologiske funn ved nevroradiologiske undersøkelser. Viktigst i denne gruppen er doparesponsive dystonier, som man alltid bør overveie som en differensialdiagnostisk mulighet ved primær dystoni (18). Første tegn er ofte gangvansker fra 5 – 6 års alder. Gangvanskene kan starte senere, de sprer seg gradvis til andre kroppsdeler, er hyppigere hos jenter enn hos gutter og viser klar døgnvariasjon. Økte myotatiske reflekser og parkinsonistiske trekk forekommer også hyppig. Tilstanden responderer meget bra på levodopabehandling, derfor bør levodopamedikasjon på 300 mg/døgn eller høyere doser forsøksvis gis i minst tre måneders tid til alle DYT 1-negative pasienter der dystonien debuterer i barndommen.
Paroksysmale dystonier er karakterisert ved korte episoder av dystone bevegelser som veksler med normale perioder.
Patofysiologi
Vi er i startfasen til å forstå dystonienes patofysiologi. I de fleste tilfeller dreier det seg om dysfunksjon av den kortikostriatale-talamokortikale motoriske krets. Til tross for at hovedsymptomene ved dystoni er motoriske, spiller en markert unormal somatosensorisk prosessering også en vesentlig rolle (19). Det er gjort få nevropatologiske studier om primær dystoni. Perinukleære inklusjoner i kolinerge nevroner i periakveduktal grå substans og retikulær substans i hjernestammen ved DYT1-dystoni er beskrevet (20). I en ny studie (21) er de nevropatologiske funn hos seks pasienter med sent debuterende primær fokal dystoni/segmental dystoni beskrevet – uten funn av hjerneforandringer. Genetiske, dyreeksperimentelle og moderne bildediagnostiske metoder har gitt innblikk i de dynamiske endringer som oppstår i nevronale nettverk ved dystoni. Dette inkluderer kommunikasjonsfeil mellom striatale dopaminerge og kolinerge nevrotransmittersystemer og et generelt tap av GABA-mediert inhibisjon. Den lave penetransen ved hereditære dystonier taler for at annen påvirkning, enten arvelig eller miljømessig, trigger frem de dystone bevegelsene (22).
Utredning
Når mistanken om dystoni er til stede, er neste spørsmål videre utredning av pasienten. Hvis det dreier seg om et barn, må cerebral MR-undersøkelse utføres. Hvis familiehistorie eller klinisk undersøkelse gir mistanke om DYT1-dystoni, bør gentest utføres. Som nevnt over bør barn med dystoni gjennomgå et behandlingsforsøk med levodopa. Ingen videre utredning er nødvendig hvis barnet responderer på dette eller DYT1-mutasjon er påvist. Hvis det er andre nevrologiske funn utenom dystoni, bør en mer omfattende utredning gjennomføres.
Hvis sykdommen debuterer i voksen alder i form av fokal eller segmental dystoni som affiserer ansikt, nakke eller ekstremiteter, bør en nøyaktig medikamentanalyse tas opp. Hvis tilstanden har utviklet seg over uker og måneder, viser de klassiske tegnene og nøyaktig nevrologisk undersøkelse ikke har avslørt annet enn dystonien, er ytterligere nevroradiologiske undersøkelser ikke nødvendig (23).
Alle pasienter med hemidystoni bør undersøkes med cerebral og medullær MR for å avsløre underliggende strukturelle forandringer. Utredning av hereditære degenerative tilstander er en stor utfordring som ikke blir nærmere omtalt her.
Behandling
Behandlingen er symptomatisk og rettet mot å dempe de dystone kontraksjonene.
Peroral behandling
Alle med dystoni som debuterer i barndommen (samt i noen tilfeller hos voksne og når symptomene starter ved underekstremitetene) bør forsøksvis behandles med levodopa. Noen pasienter med ikke-doparesponsiv dystoni kan også ha gunstig effekt av dopaminerg behandling, som regel i høye daglig doser.
Tradisjonelt brukes antikolinerge preparater. Trihexyphenidyl (Artane) er relativt effektivt hos barn, men mindre virksomt og dårligere tolerert hos voksne (24). Det er viktig å starte med meget lave doser, og opptrappingen bør skje langsomt for å unngå bivirkinger. Baklofen, en GABA-agonist, viser også noe effekt ved generalisert dystoni, best hos barn (25).
Benzodiazepiner, spesielt klonazepan, er blitt brukt i dystonibehandling i over 30 år, men klar effekt er dokumentert hos kun en brøkdel av de behandlede (26). Imidlertid er det rapportert relativt gode resultater ved myoklonusdystoni (27) og ervervet hemidystoni (28).
En rekke andre medikamenter er prøvd, uten overbevisende resultat.
Botulinumtoksin
Innføringen av injeksjoner med botulinumtoksin har revolusjonert behandlingen av dystoni. Denne meget potente nevrotoksinen, som produseres av Clostridium botulium, vil, gitt intramuskulært, hindre den presynaptiske frigjøringen av acetylkolin ved den motoriske endeplate og forårsake en kjemisk denervasjon. Virkningen kommer først flere dager etter injeksjonen, maksimaleffekten inntreffer etter 2 – 4 uker, og virkningstiden er i 3 – 4 måneder. Grunnet nervenydanning skjer det en reinnervering slik at effekten reverseres i løpet av noen måneder.
I dag finnes det tre kommersielt tilgjengelige preparater av botulinumtoksin A (Botox, Dysport og Xeomin) og ett botulinumtoksin B-preparat (Neuroblock) på markedet.
Nøye utvelgelse av affiserte muskler ved undersøkelsen, tilpasset dose og injeksjonssted hos hver enkelt pasient er avgjørende for behandlingssuksess. En rekke studier viser at det er en signifikant effekt (29), men også at behandlingen er sikker og effekten vedvarende, og at den gir høyere livskvalitet og muliggjør deltakelse i yrkeslivet for pasienten (30).
Operativ behandling
Intratekal baklofen kan brukes ved noen utvalgte former for sekundær dystoni (31).
Perifer denervasjon, som ramisektomi, og kombinerte intra- og ekstradurale inngrep viser meget varierende resultater (32). Stereotaktiske inngrep som talamotomi og pallidotomi ble utført tidligere, men stereotaktisk implantasjon av elektroder i den postero-ventro-laterale delen av globus pallidus internus (GPi) og etterfølgende høyfrekvent (> 100 Hz) stimulering, såkalt dyp hjernestimulering, har vist seg å være meget effektivt ved primær generalisert dystoni og segmental og fokal dystoni der annen behandling er ikke tilstrekkelig, samt i noen tilfeller av sekundær dystoni (33). Ved hjelp av slike operasjoner kan man nå endre livet for mange pasienter som ikke lenger har tilstrekkelig nytte av botulinumtoksinbehandling. Forutsatt at man bruker aksepterte kriterier for operasjonsindikasjon vil de aller fleste pasientene få en markert bedring av motorisk funksjonsnivå og bedret livskvalitet. Talevansker, infeksjoner og blødninger kan være bivirkninger (34).
Fysikalsk behandling
Adjuvant fysikalsk behandling har vært brukt lenge, men det er beskjeden dokumentasjon av effekten, unntatt i noen tilfeller av yrkesdystoni samt som forebygging av kontrakturer. Sensorisk trening er også forsøkt – med tvilsomt resultat (35).
