Immunologisk trombocytopeni (ITP), tidligere benevnt «idiopatisk trombocytopenisk purpura», er trombocytopeni forårsaket av immunmediert destruksjon av trombocyttene. Trombocytopenien medfører ofte, men ikke alltid, økt risiko for blødning (1 ).
En internasjonal arbeidsgruppe publiserte nylig et forslag til nye definisjoner og diagnostiske kriterier for sykdommen. Gruppen foreslo også en navnendring – «idiopatisk» endres til «immunologisk» og «purpura» fjernes, fordi slett ikke alle pasienter har blødninger. Man ønsket imidlertid å beholde det godt innarbeidede akronymet ITP som forkortelse for den nye benevnelsen også. Den viktigste endringen når det gjelder diagnostikk er at kravet til trombocytopeni skjerpes fra trombocyttall < 150 · 10⁹/l til < 100 · 10⁹/l (2 ). Ytterligere definisjoner og kriterier finnes i tabell 1. Insidensen av immunologisk trombocytopeni hos voksne er anslått å ligge på 1 – 4 per 100 000 (3 , 4 ), prevalensen på 9,5/100 000 (5 ).
Tabell 1 Ny klassifikasjon og stadieinndeling av immunologisk trombocytopeni (ITP), utarbeidet av den internasjonale arbeidsgruppen for sykdommen (2)
Betegnelse
Definisjon
Primær immunologisk trombocytopeni
Isolert trombocytopeni (trombocyttall < 100 · 10⁹/l) i fravær av andre årsaker til immuntrombocytopeni
Sekundær immunologisk trombocytopeni
Immunmediert trombocytopeni forårsaket av underliggende sykdom som lupus erythematosus, kronisk lymfatisk leukemi, virusinfeksjoner (hiv, hepatitt C-virus, cytomegalovirus) eller medikamenter (valproat, kinin/kinidin, østrogener)
Nydiagnostisert immunologisk trombocytopeni
Immunologisk trombocytopeni de første tre månedene etter diagnose
Persisterende immunologisk trombocytopeni
Manglende remisjon (spontant eller etter behandling) eller tilbakefall etter seponering av behandlingen 3 – 12 måneder etter diagnose
Kronisk immunologisk trombocytopeni
Vedvarende immunologisk trombocytopeni i mer enn 12 måneder etter diagnose
Refraktær immunologisk trombocytopeni
Manglende respons etter splenektomi eller residiv etter splenektomi
Alvorlig immunologisk trombocytopeni med risiko for blødninger, som derfor krever behandling
Alvorlig immunologisk trombocytopeni
Alvorlig immunologisk trombocytopeni er definert ved blødninger som krever behandling
Formålet med denne artikkelen er å gi en oversikt over sykdommens patofysiologi og behandling.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed og egne kliniske erfaringer.
Patofysiologi
Immunologisk trombocytopeni er en autoimmun sykdom hvor trombocyttlevetiden er redusert pga. immunmediert destruksjon av trombocytter (fig 1). Antistoffene binder seg til overflateantigenene glykoprotein (GP) IIb-IIIa eller GPIb-IX (6 ). Blodplater med slike autoantistoffer bundet til overflaten blir fjernet fra sirkulasjonen ved fagocytose i det retikuloendoteliale systemet. Nyere forskning har avdekket et mer komplisert bilde – med T-celleinteraksjon og nedsatt plateproduksjon (fig 1). B-cellenes produksjon av antitrombocyttantistoffer er avhengig av antigenspesifikke CD4-positive T-celler (T-hjelpeceller) (7 ). Pasientene har ofte en cytokinprofil forenlig med CD4-positiv Th0/Th1-aktivering og på samme tid nedsatt nivå av Th2-celler og regulatoriske T-celler, som normalt forhindrer aktivering og proliferasjon av autoreaktive T-lymfocytter (8 ). In vitro-eksperimenter har vist at cytotoksiske T-celler fra pasienter med immunologisk trombocytopeni kan indusere trombocytt- og muligens megakaryocyttdestruksjon (8 – 10 ).
Figur 1 Patofysiologiske mekanismer ved immunologisk trombocytopeni. Glykoproteinene (GPIIb-IIIa/GPIb) nedbrytes til peptider i antigenpresenterende celler (APC) og presenteres i HLA-molekyler (klasse 2) for T-celler. Aktivering av T-hjelpecellen (Th) etter binding med antigenpresenterende celler resulterer i frigjøring av cytokiner som IL-2 og INFγ, som fører til B-celledifferensiering og antistoffproduksjon. IgG-antistoffene binder seg til trombocyttene og megakaryocyttene. Trombocyttene blir destruert i milten. Antistoffene hindrer megakaryocyttmodningen og plateproduksjonen. Det foreligger indikasjoner på direkte trombocytt- og megakaryocyttdestruksjon av cytotoksiske (Tc) T-celler. Megakaryocyttdifferensieringen og trombocyttproduksjonen stimuleres og reguleres av trombopoietin, som produseres i leveren
Det er vist at trombocyttproduksjonen er suboptimal ved immunologisk trombocytopeni som følge av redusert megakaryocyttmodning og økt apoptose av megakaryocyttene (11 ). Trombocytopoesen er kontrollert av blant annet endogent trombopoietin (TPO) (12 ). Normalt stiger TPO-nivået når blodplatetallet faller, f.eks. ved aplastisk anemi og kjemoterapiindusert trombocytopeni. Ved immunologisk trombocytopeni er det imidlertid normale eller lave TPO-nivåer (13 ). Dette indikerer at sykdommen er karakterisert ved redusert trombocyttlevetid og samtidig suboptimal trombocyttproduksjon. Denne kunnskapen har åpnet for nye terapeutiske muligheter der man legger vekt på stimulering av blodplateproduksjonen.
Diagnostikk
Immunologisk trombocytopeni rammer både barn og voksne, og diagnosen bør mistenkes hos pasienter med blodplatetall under 100 · 10⁹/l. Blødningsmanifestasjoner ses vanligvis først ved blodplatetall under 30 · 10⁹/l. Det kliniske bildet kan variere fra tilfeldig påvist trombocytopeni hos en asymptomatisk pasient til milde hud- og/eller slimhinneblødninger og til slutt til mer alvorlige blødninger i gastrointestinaltractus og sentralnervesystemet.
Dette er en eksklusjonsdiagnose. Det er helt avgjørende for diagnostiseringen at andre årsaker til lavt blodplatetall er utelukket (tab 1). Diagnosen er basert på kliniske funn, blodcelletellinger og vurdering av blodutstryk. Beinmargsundersøkelse anses ikke som nødvendig for å stille diagnosen hos personer under 60 år med isolert trombocytopeni. Slik undersøkelse bør derimot utføres hos dem som har tegn på andre cytopenier – for å utelukke tilstander som myelodysplastisk syndrom, ved manglende effekt av førstelinjebehandling og før splenektomi (14 ). Påvisning av autoantistoffer har høy spesifisitet, men lav sensitivitet. Dette betyr at en negativ test ikke utelukker immunologisk trombocytopeni. Påvisning av antistoffer har dessuten vanligvis ikke praktisk betydning, derfor anbefales det ikke å utføre testen rutinemessig (14 ). Det kan dog være nyttig å teste for antistoffer ved uavklart trombocytopeni, ved mistanke om medikamentassosiert immunologisk trombocytopeni eller når man mistenker koeksisterende immunmediert trombocytopeni med beinmargssvikt (6 ).
Mortalitet, morbiditet, og livskvalitet
En systematisk gjennomgang som omfattet 17 pasientserier, til sammen 1 817 personer med blodplatetall < 30 · 10⁹/l, viste klar sammenheng mellom alder og blødningsrisiko (15 ). Den aldersjusterte forekomsten av fatal blødning økte fra 0,4 % hos dem < 40 år til 13 % hos dem > 60 år. En ny studie fra England viste signifikant høyere mortalitet for pasienter med immunologisk trombocytopeni – 1,6 – sammenliknet med aldersmatchede kontrollpersoner (4 ), men litteraturen er ikke entydig når det gjelder risikoen for blødning og blødningsrelatert mortalitet ved denne sykdommen (1 ).
Immunologisk trombocytopeni har først og fremst vært oppfattet som en blødningstilstand. Imidlertid viser nye studier at pasientene har nedsatt livskvalitet, og at livskvaliteten er dårligere enn hos mennesker med andre kroniske sykdommer som hypertensjon, artritt og kreft (16 ). Opp mot 90 % klager over fatigue, som er hemmende i dagliglivet (17 ). Angst, depresjon og søvnløshet er rapport hos over 50 %.
Behandling
Behandlingsmålet er å øke blodplatetallet til et nivå der risikoen for alvorlig blødning minimeres (2 ). Risikoen for behandlingsrelaterte bivirkninger er stor, derfor må beslutning om behandling veies mot risikoen for blødning (18 ). Komorbiditet som uremi, leversykdom, alkoholmisbruk, dårlig kontrollert hypertensjon og bruk av medikamenter som hemmer blodplatefunksjonen gir økt risiko for blødning. Det må tas hensyn til livsstil, pasientens arbeidssituasjon og vedkommendes synspunkter når beslutning om behandling skal tas. Hver gang ny behandling overveies iverksatt bør det gjøres en ny vurdering der blødningsrisikoen veies opp mot bivirkningene. Gjeldende internasjonale retningslinjer anbefaler behandling kun hos dem med platetall < 30 · 10⁹/l og blødningssymptomer (2 , 19 ), ellers ved alvorlig blødninger uansett platetall.
Pasientene kan grovt deles inn i tre behandlingskategorier – de med aktiv blødning, der behandling er obligatorisk, dernest de potensielt behandlingstrengende, som omfatter dem med blodplatetall < 30 · 10⁹/l og særskilt dem med blodplatetall < 10 · 10⁹/l, og til sist de ikke-behandlingstrengende, som har blodplatetall > 30 · 10⁹/l og er uten blødningsproblemer.
Figur 2 gir en oversikt over aktuelle behandlingsalternativer i de forskjellige sykdomsfasene.
Figur 2 Behandlingsalternativer ved immunologisk trombocytopeni i forskjellige sykdomsfaser. Rituximab er ikke godkjent for bruk ved sykdommen, men slik bruk anbefales i kliniske studier. Trombopoietinreseptoragonister er godkjent i Norge for behandling av refraktær sykdom eller som alternativ til splenektomi dersom dette er kontraindisert
Førstelinjebehandling
Kortikosteroider. Prednisolon er førstelinjebehandling. Vanligvis gis det 1 – 2 mg/kg/d i 2 – 4 uker. 75 % av pasientene responderer med trombocyttstigning i løpet av 1 – 2 uker. Ved oppnådd respons startes nedtrapping i individuelt tempo. Kun 10 – 15 % oppnår langvarig respons etter behandling med kortikosteroider (18 ).
Man bør unngå langvarig behandling med kortikosteroider i store doser fordi det er høy risiko for alvorlige og dødelige infeksjoner ved behandlingsvarighet utover to måneder (1 ). Høydosebehandling med deksametason (40 mg/d i fire dager) er rapportert å gi god og rask respons (85 %) og er et alternativ til prednisolon (20 ). Det er vist at gjentatt behandling, opptil seks kurer med 2 – 4 ukers intervall, gir vedvarende respons, med trombocyttstigning til > 50 · 10⁹/l hos 70 % (21 ). Anti-D-immunoglobulin . Anti-D-immunglobulin anvendes i noen land (ikke i Norge) som et alternativ til splenektomi hos Rh-positive pasienter. Det gir økt blodplatetall hos 70 % av Rh-positive som ikke har gjennomgått splenektomi (1 ). WinRho Anti-D kan gis intravenøst over noen minutter, og effekten er sammenliknbar med intravenøst immunglobulin, men effekten varer betydelig lenger. WinRho Anti-D er det eneste anti-D-preparat som har immunologisk trombocytopeni som indikasjon. Det er ikke registrert i Norge. Grunnet utilstrekkelig sikkerhetsdokumentasjon er det nylig blitt fjernet fra det europeiske markedet (14 ).
Alvorlige blødninger . Pasienter med livstruende blødninger trenger akuttbehandling. I tillegg til direkte håndtering av blødningskilden er følgende alternativer aktuelle og kan gis i tillegg til kortikosteroider: Intravenøst immunglobulin 1 g/kg, som gjentas neste dag hvis platetallet fortsatt er < 50 · 10⁹/l. Dette har vist seg å være effektivt – platetallet stiger raskt og det er initial respons hos 80 % av pasientene. Imidlertid er responsen kortvarig, og platetallet er vanligvis tilbake til utgangsnivået etter 3 – 4 uker (1 ). Bruken av intravenøst immunglobulin er derfor ofte begrenset til akuttbehandling ved livstruende blødninger og før kirurgi der man ikke kan vente på effekten av annen behandling. Det tolereres vanligvis godt, men bivirkninger som allergiske reaksjoner, nyresvikt, hodepine og aseptisk meningitt er rapportert. Som et hjelpemiddel for å plukke ut hvilke pasienter som kan ha nytte av midlet utviklet Khellaf og medarbeidere en blødningsskår (e-tab 2) (22 ). De viste at behandling med intravenøst immunglobulin kan begrenses til pasienter med skår > 8 (22 ).
Blodplatetransfusjoner gir rask, men kortvarig effekt, og må vurderes ved alvorlige og livstruende blødninger. Det er vist at transfusjon fører til at platetallet øker med over 20 · 10⁹/l hos 42 % av pasientene med blødning (23 ).
Annenlinjebehandling
Fordi de fleste vil få tilbakefall under nedtrapping eller ved seponering av kortikosteroider, er det ofte nødvendig med annenlinjebehandling. Hovedmålet med denne er å oppnå et platetall hvor man unngår blødninger. Valget av annenlinjebehandling må individualiseres ut fra blødningsrisiko, komorbiditet og muligheten for å gjennomføre behandlingen (14 ).
Splenektomi . Dette regnes fortsatt som standard annenlinjebehandling. Splenektomi er effektivt – det er komplett responsrate med fullstendig normalisering av blodplatetall på 70 %, og responsen varer i minst fem år hos omtrent to tredeler av pasientene (24 ). Fordi spontane remisjoner ses hos inntil 10 % av pasientene, anbefales splenektomi først 6 – 12 måneder etter diagnosetidspunktet (1 ).
Splenektomi er forbundet med tidlige komplikasjoner. Den postoperative dødeligheten og hyppigheten av øvrige komplikasjoner etter laparoskopisk splenektomi er henholdsvis 0,2 % og 10 % (24 ). For pasienten er det dessuten livslang risiko for alvorlige infeksjoner med kapselkledde bakterier, spesielt pneumokokkinfeksjoner. Derfor anbefales det at pasientene pneumokokkvaksineres.
Rituximab . Rituximab, et anti-CD20-antistoff (375 mg/m² ukentlig i fire uker), har i studier vist en responsrate på 40 – 60 % (25 ). Responsen inntreffer vanligvis 3 – 8 uker etter første infusjon. Langvarig remisjon ses hos 15 – 20 %. Tilsvarende responsrate er også vist med lavere dose: 100 mg ukentlig i fire uker (26 ). Det er bred enighet om at rituximab er et godt behandlingsalternativ ved refraktær immunologisk trombocytopeni (13 , 25 ). Derimot diskuteres det om man bør forsøke med dette midlet før splenektomi. Godeau og medarbeidere viste nylig at 20 av 60 pasienter (33 %) som var henvist til splenektomi, men i stedet ble behandlet med rituximab, hadde persisterende respons etter to år (27 ). Splenektomi ble unngått hos 58 %.
Det er økt bruk av rituximab før splenektomi i den vestlige verden, men det er uavklart om midlet reduserer behovet eller bare utsetter tidspunktet for inngrepet (18 ). For å avklare dette må det gjøres randomiserte og placebokontrollerte studier. Vi anbefaler å inkludere pasienter som trenger annenlinjebehandling i den pågående randomiserte, placebokontrollerte RITP-studien (NCT00344149) (28 ).
Rituximab har en akseptabel bivirkningsprofil. Forbigående infusjonsrelaterte bivirkninger som frysninger, feber, blodtrykksfall og dyspné er ganske vanlig.
Trombopoietinreseptoragonister . Romiplostim og eltrombopag er nylig lansert som behandlingsalternativer ved immunologisk trombocytopeni. Disse medikamentene virker som trombopoietinreseptoragonister med effekt på linje med endogent trombopoietin, men ingen av medikamentene deler aminosyresekvens med nativt trombopoietin (29 ).
Romiplostim er et peptid og administreres som ukentlige subkutane injeksjoner. Startdosen er 1 µg/kg. Dosen økes med 1 – 2 µg/kg/uke inntil man oppnår en stigning i blodplatetall til > 50 · 10⁹/l. Effekten kan ses allerede den første uken.
I en studie med 63 splenektomerte og 62 ikke-splenektomerte pasienter med immunologisk trombocytopeni oppnådde 16 av 42 splenektomerte (38 %) i romiplostimarmen versus ingen av de 21 i placebogruppen et varig blodplatetall på > 50 · 10⁹/l, det samme var tilfellet for 25 av 41 ikke-splenektomerte (56 %) i romiplostimgruppen versus én av 21 i placebogruppen (5 %) (30 ). Totalresponsen (enten varig eller forbigående trombocyttstigning) etter romiplostim var 88 % for de ikke-splenektomerte og 79 % for de splenektomerte. 87 % av dem som fikk romiplostim kunne redusere eller avvikle annen behandling for immunologisk trombocytopeni. Hodepine var vanligste bivirkning og forekom hos en tredel. Mindre hyppige bivirkninger var muskelsmerter, svimmelhet og abdominalsmerter (30 ). Alvorlige bivirkninger som trombose og blødning ble rapportert hos 9 % (31 ). Retikulinfibrose i beinmargen ble påvist hos en del.
Eltrombopag er et lite molekyl som tas peroralt. En studie med midlet (25 mg, 50 mg og 75 mg) versus placebo ved trombocyttall < 30 · 10⁹/l viste en responsrate (trombocyttall > 50 · 10⁹/l etter seks ukers behandling) på henholdsvis 28 %, 70 %, 81 % og 11 % (32 ). I en annen studie hevet eltrombopag (50 – 75 mg daglig) blodplatetallet til > 50 · 10⁹/l etter seks ukers behandling hos 59 % av pasientene, sammenliknet med 16 % i placebogruppen. Kvalme og oppkast var de hyppigst rapporterte bivirkningene (33 ).
Romiplostim og eltrombopag er godkjent i Norge for behandling av refraktær immunologisk trombocytopeni etter splenektomi eller som alternativ til splenektomi dersom dette er kontraindisert. Begge medikamenter ser ut til å ha en gunstig kortsiktig bivirkningsprofil. Risikoen for senbivirkninger er derimot ukjent, og det er uklart hvilken betydning retikulinfibrose i beinmargen vil kunne ha, i likhet med katarakt, som er rapportert ved eltrombopagbehandling.
Refraktær immunologisk trombocytopeni
10 – 20 % av pasientene vil utvikle behandlingsrefraktær sykdom (tab 1). Det er viktig å utelukke ikke-immunologiske årsaker til trombocytopenien før sykdommen oppfattes som refraktær. Myelodysplastisk syndrom og aplastisk anemi er viktige differensialdiagnoser som krever helt annen behandling. Trombopoietinreseptoragonister har i randomiserte studier vist høy responsrate og vil være et godt alternativ ved refraktær immunologisk trombocytopeni.
Andre medikamenter som vinkristin, cyklofosfamid, azatioprin, dapson, danazol, mykofenolatmofetil og ciklosporin har vist en viss effekt ved immunologisk trombocytopeni. Imidlertid er responsratene etter behandling med disse medikamentene lave (30 – 40 %), og det er ofte uttalte bivirkninger. Danazol og mykofenolatmofetil har vist høyere responsrater, på henholdsvis 60 % og 80 %, i noen studier (14 ).
Immunologisk trombocytopeni og graviditet
Initial behandling av gravide med immunologisk trombocytopeni er som behandlingen av voksne ellers. Gjennom de første to trimestrene bør behandling initieres dersom det oppstår symptomatisk blødning eller blodplatetallet er < 30 · 10⁹/l. Kortikosteroider, eventuelt sammen med intravenøst immunglobulin, er førstelinjebehandling. Rituximab og trombopoietinreseptoragonister bør unngås. Ved svikt i førstelinjebehandlingen utføres splenektomi lettest i annet trimester (14 ). Forløsningsmetoden avgjøres av den obstetriske situasjonen.
IgG-antistoffer krysser placenta og kan indusere føtal trombocytopeni. Imidlertid har ca. 90 % av barn født av mødre med immunologisk trombocytopeni et platetall > 50 · 10⁹/l. Alvorlige intrakraniale blødninger er sjeldent (< 1 %) (34 ). Platetallet hos nyfødte med mødre med immunologisk trombocytopeni er uforutsigbart og korrelerer ikke med platetall eller behandlingsrespons hos mor.
Konklusjon
Frem til nå har man i behandlingsstrategien ved immunologisk trombocytopeni lagt hovedvekten på å bedre trombocyttlevetiden – enten ved medikamentell immunsuppresjon eller splenektomi. Ny kunnskap om patofysiologiske mekanismer har åpnet for tiltak for å øke blodplateproduksjonen. Det har vist seg at både rituximab og trombopoietinreseptoragonister er effektive behandlingsalternativer ved immunologisk trombocytopeni.
Tabell 2 Blødningsskår for immunologisk trombocytopeni (ITP) (22) – antall poeng som tildeles hvert element
Alder¹
Alder > 65 år
2
Alder > 75 år
5
Hudblødninger¹
Lokaliserte petekkier
1
Lokaliserte ekkymoser
2
To lokalisasjoner med petekkier
2
Generalisert petekkial blødning
3
Generaliserte ekkymoser
4
Slimhinneblødninger
Ensidig neseblødning
2
Bilateral neseblødning
3
Hemoragisk blemme og/eller spontan tannkjøttblødning
5
Blødning fra gastrointestinaltractus¹
Gastrointestinaltractusblødning uten anemi
4
Gastrointestinaltractusblødning med akutt anemi (> 2 g fall i Hb/24 t) og/eller blødningssjokk
15
Blødning fra urinveiene¹
Makroskopisk hematuri uten anemi
4
Makroskopisk hematuri med akutt anemi
10
Blødning fra genitalorganer¹
Meno-/metroragi uten anemi
4
Meno-/metroragi med akutt anemi
10
Blødning i sentralnervesystemet
Intrakranial blødning og/eller livstruende blødning
15
Sum
[i]
