Aminoglykosider bør fortsatt brukes i empirisk sepsisbehandling

Aminoglykosider er potente antibiotika som er spesielt godt egnet til bruk ved alvorlige infeksjoner. I kombinasjon med et celleveggsantibiotikum har det fortsatt en viktig plass i empirisk behandling av sepsis i Norge, til tross for økende resistensutvikling.

Figur 1  Forekomst av nedsatt følsomhet og resistens (intermediær/resistent, I/R) av gentamicin, ciprofloksacin og tredjegenerasjons kefalosporiner/ekstendert spektrum-betalaktamaseproduksjon (EBSL) hos E. coli i blodkultur sammen med forbruket av gentamicin, tredjegenerasjons kefalosporiner (cefotaksim, ceftazidim og ceftriakson) og ciprofloksacin for årene 2000 – 11. Tall fra NORM/NORM-VET 2011 (1)

Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae utgjør rundt en tredel av funnene i blodkulturer i Norge, og empirisk sepsisbehandling må dekke disse mikrobene. Siden 2003 har vi sett en foruroligende stigning i gentamicinresistens, og i 2011 var henholdsvis 4,4 % og 3,9 % av E. coli og Klebsiella spp. fra blodkultur resistente mot gentamicin (1). Resistens mot aminoglykosider i E. coli og K. pneumoniae skyldes i all hovedsak tilstedeværelse av enzymer som modifiserer og inaktiverer aminoglykosidet (2). Det hyppigst forekommende resistensenzymet i Norge (AAC(3)-II) gir resistens mot både gentamicin og tobramycin (3, 4). 16SrRNA-metylaser, som koder for høygradig og bredspektret aminoglykosidresistens, er foreløpig sjelden her i landet, men tilfeller har vært beskrevet (4, 5).

Aminoglykosidresistens kodes av gener som finnes på mobile genetiske elementer. Dette betyr at resistensgenene forholdsvis lett kan overføres mellom bakterier, også mellom spesies. De aktuelle genene er ofte samlokalisert med gener som koder for resistens mot andre antibiotikaklasser som betalaktamantibiotika, fluorokinoloner, makrolider, tetrasykliner med flere. For eksempel er opptil 40 % av ekstendert spektrum-betalaktamaseproduserende (ESBL) E. coli- og K. pneumoniae-stammene resistente mot gentamicin (3, 4).

Vanligvis er det en sammenheng mellom økt bruk av et antibiotikum og utviklingen av resistens. Dette er godt illustrert ved bruk av ciprofloksacin i Norge (1). En slik klar sammenheng ses ikke hos aminoglykosider. Aminoglykosidbruken har de siste ti år vært stabil og lav, mens resistensen har økt. Det er derfor nærliggende å tenke seg at utviklingen kan skyldes koseleksjon som følge av økt bruk av kinoloner (ciprofloksacin) og tredjegenerasjons kefalosporiner (fig 1).

Trass i økende forekomst av resistens mot gentamicin og tobramycin var over 99 % av E. coli- og Klebsiella spp.-isolater her i landet følsomme for aminoglykosidet amikacin i 2009 (4). Amikacin har tilsvarende virknings- og bivirkningsprofil som gentamicin og tobramycin. Det er ikke markedsført i Norge, og bruken har i hovedsak vært forbeholdt infeksjoner med mykobakterier, der dette aminoglykosidet har en noe bedre effekt. I land med mer utstrakt bruk av amikacin er forekomsten av amikacinresistens høyere. Samtidig er det på grunn av sin molekylære struktur mer robust enn andre aminoglykosider mot resistensutvikling (6, 7) og kan være et alternativ når man mistenker spesielle resistensmekanismer.

Gentamicin i kombinasjon med et penicillin har lenge vært anbefalt empirisk behandling ved sepsis i Norge, og denne behandlingsanbefalingen opprettholdes i de nye retningslinjene (8). Det foreligger få studier som underbygger dette regimet, og våre terapivalg er basert på nasjonal behandlingstradisjon og resistensmønster (9). Imidlertid foreligger det flere norske kliniske studier med pasienter med nøytropen feber som viser at kombinasjonsregimet med penicillin og aminoglykosid gir gode kliniske resultater (10 – 12). Da det trolig også bidrar til å holde resistensnivået her i landet lavt, er dette kombinasjonsregimet fortsatt anbefalt som empirisk behandling ved nøytropen feber (13).

Kombinasjonsregimet med gentamicin og et penicillin bør derfor opprettholdes av to årsaker: