Allerede i en babylonsk tekst fra år 1050 f.Kr. er det beskrevet en person med epilepsi som utviklet psykose (1).
Sammenliknet med den generelle befolkning er det i en rekke studier funnet økt forekomst av psykiatriske lidelser blant personer med epilepsi (2, 3). Omvendt er det også funnet økt forekomst av epilepsi blant personer med psykiatriske sykdommer (4, 5). Mens det i faglitteraturen har vært stor oppmerksomhet rundt den bidireksjonale sammenhengen mellom epilepsi og depresjon, har sammenhengen mellom epilepsi og psykose vært mindre påaktet – dette til tross for at epilepsirelaterte psykoser har vært kjent blant leger i mange hundre år (6, 7).
De distinkte undergruppene postiktal psykose, interiktal psykose og alternativ psykose ble beskrevet i annen halvdel av 1900-tallet (8 – 10). At epileptiske anfall både kan utløse og bedre en psykose, har skapt spekulasjoner om at det ved begge tilstandene eksisterer en ubalanse mellom eksitatoriske og inhibitoriske cellenettverk (11). Selv om de patofysiologiske mekanismene bak epilepsirelaterte psykoser ikke er fullt ut klarlagt, er det holdepunkter for å tro at det hos mange foreligger dysfunksjonelle limbiske cellenettverk (12).
I en studie fra Taiwan fant man høyere forekomst av epilepsi hos personer med schizofreni enn hos personer uten schizofreni (5,9 ganger større risiko), og omvendt at personer med epilepsi har høyere risiko for å få schizofreni enn personer uten epilepsi (7,7 ganger større risiko) (5). Dette peker muligens mot felles patofysiologiske mekanismer.
En finsk undersøkelse viste at personer med epilepsi hadde 8,5 ganger så høy risiko for å utvikle schizofreni som andre (13). Det å ha en forelder med epilepsi doblet barnets risiko for å få en psykose. Omvendt hadde barn av en forelder med psykose 1,6 ganger så høy risiko for å få epilepsi som andre. Kanskje er det en felles genetisk vulnerabilitet?
At enkelte antiepileptika brukes for å forsterke effekten av antipsykotiske legemidler, understreker ytterligere slektskapet mellom de to tilstandene (14).
I enkelte tilfeller kan trolig psykose hos personer med epilepsi opptre tilfeldig, dvs. uavhengig av epilepsien.
Kunnskapsgrunnlag
Grunnlaget for denne oversikten er skjønnsmessig valgt ut fra 3 603 engelskspråklige metaanalyser, original- og oversiktsartikler funnet i PubMed under søkeordene epilepsy and psychosis, epilepsy and interictal psychosis, epilepsy and postictal psychosis, alternative psychosis and forced normalisation, antiepileptic drugs and psychosis, ECT and mechanism, epilepsy-related psychosis og treatment and epilepsy and psychosis før november 2012 – samt egne kliniske og forskningsmessige erfaringer med epilepsipasienter ved Avdeling for kompleks epilepsi – SSE og ved Røysumtunet habiliteringssenter og hyppig kontakt med nevrologer og psykiatere fra hele landet.
Epidemiologi
Affektive lidelser, som angst og depresjon, er den hyppigste psykiatriske komorbiditet hos personer med epilepsi (2). Men også forekomsten av psykoser er høyere i epilepsipopulasjonen enn i den generelle befolkningen (5, 13). Gode epidemiologiske undersøkelser er imidlertid mangelvare. Mens psykoseforekomsten i befolkningen ligger på rundt 0,4 % (15), er den i epilepsipopulasjonen estimert til å være 2 – 3 % (16, 17) og hele 4 – 9 % blant hospitaliserte epilepsipasienter (18).
Klassifisering
I de mest brukte diagnoseverktøy (ICD og DSM) finnes det ingen undergrupper av psykiatriske diagnoser ved epilepsi. Fordi pasienter med epilepsi som oftest har psykiatriske symptomer med epilepsispesifikk fenomenologi, har en arbeidsgruppe nedsatt av International League Against Epilepsy foreslått en egen klassifisering av epilepsirelaterte psykiatriske symptomer (19).
Symptomene klassifiseres ut fra deres tidsmessige relasjon til anfall (= ictus) og er enkel å anvende for klinikere. Man skiller mellom iktale, postiktale, interiktale og alternative psykoser. I tillegg kommer psykoser utløst av antiepileptikabruk (fig 1).
Figur 1 Forskjellige epilepsirelaterte psykoser og deres relasjon til anfall og behandling
Powerpoint
Iktale psykoser
Under et fokalt epileptisk anfall, med eller uten bevissthetsforstyrrelse, kan det opptre psykotiske symptomer som uttrykk for pågående epileptisk aktivitet i deler av hjernen, særlig i limbiske cellenettverk (20, 21). Som oftest varer anfallene i under 2 – 3 minutter, men ved ikke-konvulsiv status epilepticus kan de vare i flere timer, enkelte ganger flere dager.
Symptomene kan variere. Ofte opptrer illusjoner, visuelle og akustiske hallusinasjoner, vrangforestillinger (som ofte kan ha et religiøst innhold), paranoia og tankeforstyrrelser. Pasienten fremstår gjerne som forvirret og er ikke kontaktbar. Slike forvirringstilstander, spesielt ikke-konvulsiv status epilepticus, blir ofte mistolket (22), særlig hvis iktal skalp-EEG ikke viser epileptiform aktivitet. Ved hjelp av EEG fra intracerebrale dybdeelektroder er det vist at illusjoner, hallusinasjoner og vrangforestillinger kan være epileptisk betinget til tross for manglende funn i skalp-EEG (20, 21). Det kan føre til at iktale psykoser blir underdiagnostisert.
Nylig er det beskrevet to pasienter som under prekirurgisk langtids-EEG-registrering fikk hallusinasjoner og vrangforstillinger etter en anfallsserie (23). Symptomene var assosiert med iktal epileptisk aktivitet fra innlagte dybdeelektroder. Trolig ville denne iktale aktiviteten ikke vært fanget opp av skalp-EEG-elektroder.
Å stille korrekt diagnose i en slik situasjon kan være vanskelig, men psykotiske symptomer med brå start og slutt hos en pasient med kjent epilepsi burde vekke mistanke.
Postiktale psykoser
Hyppigst av epilepsirelaterte psykoser er de postiktale. Blant pasienter med terapiresistent epilepsi som er under utredning for epilepsikirurgi, er det funnet en prevalens på 7,8 % (24). Ved et epilepsisenter fant man en forekomst av postiktale psykoser på rundt 2 % (25).
Til tross for at Jackson allerede i 1875 beskrev opptreden av «temporary mental disorders after epileptic paroxysms» (6), var det først i 1988 at man definerte diagnosekriteriene som fortsatt brukes (ramme 1) (10).
RAMME 1
Diagnosekriterier for postiktale psykoser (10)
Etter anfall/opptreden av forvirring eller psykose i løpet av første uke etter tilsynelatende normal postiktal mental funksjon
Varighet 1 dag – 3 måneder
Mental status karakterisert av
Redusert bevissthet, desorientering eller delir
Vrangforestillinger eller hallusinasjon med bevart bevissthet
En kombinasjon av ovenstående
Ingen andre faktorer som kan forklare den unormale mentale tilstanden – som for eksempel:
Antiepileptikatoksisitet
Tidligere interiktal psykose
Status epilepticus
Forutgående hodetraume eller alkohol-/narkotikaintoksikasjon.
Slike psykoser opptrer som regel hos pasienter med fokale epilepsier som har hatt en serie med fokale anfall og/eller sekundærgeneraliserte krampeanfall. Det typiske er et fritt intervall på 1 – 3 døgn (maksimalt en uke) mellom anfall og debut av psykosen. De psykotiske symptomene varer sjelden i mer enn 2 – 7 døgn, maksimalt 2 – 3 måneder. Vanligvis opptrer postiktale psykoser mer enn ti år etter epilepsidebuten (25). Hvis psykiatriske symptomer oppstår uten latens etter et anfall eller en anfallsserie, burde man heller mistenke vedvarende anfallsaktivitet, som ved ikke-konvulsiv status, eller en postiktal forvirringstilstand.
Symptomtype og -styrke varierer. Som regel dominerer affektive symptomer, og i en studie ble det funnet depresjon alternerende med hypomani hos 70 – 90 % (24). Ellers ses paranoide ideer om forfølgelse, akustiske og visuelle hallusinasjoner og religiøse vrangforestillinger. I en studie var forekomsten av målrettet aggresjon og suicidforsøk henholdsvis 22,8 % og 7 % (26).
Det finnes få longitudinelle studier, men hos mange vedvarer tendensen til å få psykoser etter anfall (27). Psykosene opptrer da gjerne på en stereotyp måte. Opptil 25 % utvikler etter hvert en kronisk interiktal psykose (27).
Interiktale psykoser
Interiktale psykoser opptrer uavhengig av anfall og er sjeldnere, men mer langvarige enn iktale og postiktale psykoser (tab 1) (28). Interiktale psykoser likner «ordinære» schizofrenier, men med den forskjell at pasientene stort sett har et upåvirket stemningsleie. Mange har religiøst pregede vrangforestillinger (9), i mindre grad er det negative symptomer og tankeforstyrrelser (12, 21, 7).
|
Tabell 1 Noen kliniske karakteristika hos pasienter med epilepsirelaterte psykoser. Etter Schmitz & Trimble (28)
|
|
Iktal
|
Interiktal
|
Postiktal
|
Alternativ
|
|
Bevissthet
|
Redusert
|
Bevart
|
Bevart eller redusert
|
Bevart
|
|
Typiske trekk
|
Varierende symptomer
|
Schizofreniliknende psykopatologi
|
Fritt intervall, 2 – 3 dager
|
Initial insomni, anfallskontroll
|
|
Varighet
|
Sekunder til minutter. Ved ikke-konvulsiv status epilepticus ev. dager
|
Måneder
|
Få dager, maks 3 måneder
|
Uker
|
|
EEG
|
Pågående iktal epileptiform aktivitet
|
Uendret
|
Økt epileptiform aktivitet
|
Normalisert, ev. forbedret
|
|
Behandling
|
Antiepileptika
|
Antipsykotika
|
Bedre anfalls-kontrollen, ev. benzodiazepiner eller antipsykotika
|
Dosereduksjon av antiepileptika, søvnregulering
|
Det er hevdet at prognosen for pasienter med interiktale psykoser er bedre enn for pasienter med «ordinære» schizofrenier, men det finnes få langtidsstudier (28).
Personer med epilepsi kan også utvikle psykoser helt uavhengig av epilepsien.
Alternative psykoser
På begynnelsen av 1900-tallet lanserte man en hypotese om at det var en antagonisme mellom epileptiske anfall og psykoser. Ved å påføre pasientene krampeanfall mente man å kunne behandle schizofreni og alvorlig depresjon, noe som fortsatt er det teoretiske grunnlaget for dagens elektrokonvulsive behandling (ECT-behandling) (29). I 1953 beskrev Landolt flere pasienter som utviklet psykiatriske symptomer når deres epileptiske anfall kom under kontroll og EEG-aktiviteten ble normalisert. Han kalte fenomenet «forced normalisation» (8).
Mens Landolt hadde lagt vekt på at EEG ble normalisert, innførte Tellenbach i 1965 begrepet «alternativ psykose» om pasienter som ble psykotiske når anfallene forsvant og der psykosen forsvant når anfallene kom tilbake (30). Insomni og angst var typiske prodromalsymptomer. Mens man ved «forced normalisation» la særlig vekt på EEG-forstyrrelsene, var de kliniske symptomene viktigst for å stille diagnosen ved alternativ psykose.
Begrepene har vært omdiskutert. I de senere år har flere understreket at EEG-aktiviteten ikke må normaliseres fullstendig og at det er tilstrekkelig at den epileptiforme aktiviteten avtar (31). Dessuten kan også andre psykiatriske symptomer (f.eks. depresjon, suicidalitet) komme i kjølvannet av oppnådd anfallskontroll, ikke bare psykoser (32). Symptomene kan oppstå uavhengig av om anfallskontrollen er oppnådd ved hjelp av antiepileptika, kirurgi eller vagusnervestimulator (28).
Klinisk kan det være vanskelig å skille alternative psykoser fra bivirkninger av antiepileptika (33). Alternativ psykose er imidlertid ikke knyttet til enkeltmedikamenter. Det betyr at pasienter som tidligere har hatt en alternativ psykose, på ny kan bli psykotiske hvis de får anfallskontroll med en annen type behandling.
Alternative psykoser er en sjelden tilstand. I en studie var forekomsten i en epilepsipopulasjon på 0,5 % (34).
Psykoser utløst av antiepileptikabruk
Psykiatriske symptomer, inkludert psykose, kan opptre som bivirkninger av antiepileptika. Den nøyaktige forekomsten av slike bivirkninger er ikke kjent, men det har vært anslått at 15 – 40 % av de psykiske symptomene hos epilepsipasienter er forårsaket av behandlingen (35, 36).
Av eldre antiepileptika har særlig fenytoin og etosuksimid vært assosiert med psykoser. Av de nye er spesielt vigabatrin, zonisamid, felbamat, topiramat og levetiracetam rapportert å kunne gi opphav til psykoser, særlig hos pasienter med en psykiatrisk forhistorie (37). I en studie med ca. 1 400 polikliniske pasienter som startet med et nytt antiepileptikum, oftest som ledd i kombinasjonsterapi, var tiagabin (15,8 %), levetiracetam (15,7 %), zonisamid (9,9 %) og topiramat (6,3 %) de medikamentene som hyppigst var assosiert med psykiske bivirkninger (psykoser, depressive symptomer, irritabilitet m.m.) (38).
Ved nyoppstått psykose hos epilepsipasienter må man alltid vurdere om den kan være fremkalt av behandlingen.
Mulige mekanismer
Epilepsirelaterte psykoser ses særlig hos pasienter med mangeårig og terapiresistent mesiotemporal epilepsi (28). Hos noen pasienter er det en klar kobling mellom psykosen og anfallene, tidsmessig eller antagonistisk. Omfattende nevrofysiologiske og nevroradiologiske undersøkelser av slike pasienter har vist noe sprikende resultater, men majoriteten har funksjonelle og/eller strukturelle avvik i temporolimbiske strukturer (28). Det er blitt spekulert om endret dopaminerg aktivitet kan være et bindeledd, og det er påvist reduserte striatale dopamin D2-reseptorer hos pasienter med epilepsirelaterte psykoser (39).
Også «kindling», der gjentatte stimuleringer fører til en gradvis lavere anfallsterskel – med ikke bare økte anfall, men også atferdsforandringer – har vært diskutert som en mulig mekanisme (12). En ubekreftet hypotese går ut på at slike psykoser forårsakes av en kompensatorisk økt inhibisjon i limbiske nevronale nettverk (11) som en reaksjon på den økte eksitasjon som ses ved epileptisk aktivitet (40). Den økte inhibisjonen vil etter hvert avta. Men ved spesielt langvarige, kraftige eller hyppige anfall kan det oppstå en overkompensasjon med langvarig økt inhibisjon som kan gi opphav til en psykopatologisk tilstand.
Mens denne hypotesen muligens kan forklare postiktale psykoser, er mekanismene bak alternative psykoser enda mer usikker. I motsetning til psykiske bivirkninger av antiepileptika som ikke nødvendigvis er koblet til anfallsbedring, er alternative psykoser med psykiske symptomer som følger i kjølvannet av anfallsfrihet etter forskjellige behandlingsmodaliteter nokså sjeldent. Mens postiktale psykoser utløses av anfall, forsvinner den alternative psykosen når anfallene kommer tilbake. Dette likner på effekten av elektrokonvulsiv behandling. Heller ikke ved slik behandling er mekanismene bak den psykostabiliserende effekten klarlagt. Man har spekulert på om epileptiske anfall gir økt frisetting av psykoaktive nevrotransmittere eller aktivering av cellenettverk i hippocampus, hypofyse-hypothalamus eller i prefrontal cortex (29). Landolt selv forklarte tilstanden som uttrykk for en overkompensert inhibitorisk prosess (8).
Kanskje foreligger hos disse pasientene nevronale nettverk hvor det er oppstått en ubalanse av psykoaktive nevrotransmittere som ville gitt psykiske problemer om ikke gjentatte epileptiske anfall (ev. elektrokonvulsiv behandling) hadde ført til en stabilisering. Med anfallskontroll forsvinner denne stabiliseringen, og det oppstår psykiske symptomer.
Behandling
Ved alle epilepsirelaterte psykoser bør man primært søke å bedre anfallskontrollen. Et unntak er alternative psykoser, der vi anbefaler forsiktig dosenedtrapping av det aktuelle antiepileptikum (12, 41) og samtidig iverksetting av tiltak for å bedre søvnen. I denne spesielle situasjonen tilstreber man en økning av den epileptiforme aktiviteten og/eller anfall for å bedre psykosen, som ofte reduserer livskvaliteten i større grad enn epileptiske anfall.
Når det gjelder antipsykotisk behandling, finnes det noen anbefalinger (21, 41) som imidlertid ikke er basert på kontrollerte studier, men hovedsakelig på kliniske erfaringer. I en Cochrane-oversikt om behandling av epilepsirelaterte psykoser fra 2008 (42) fant man bare én randomisert, kontrollert studie. I denne studien, som omfattet få pasienter, var det bedre effekt av olanzapin enn av haloperidol (43).
Selv om det er beskrevet kasuistikker der epilepsirelaterte psykoser er bedret som følge av kun antiepileptisk behandling (44), synes det å være bred enighet om at man ved interiktale og enkelte postiktale psykoser bør forsøke en kombinasjon av antiepileptika og antipsykotika (12, 23).
Spørsmålet om hvilket antipsykotikum man bør velge, er vanskelig å besvare på grunn av mangel på randomiserte studier. Men både dyreforsøk og kliniske erfaringer har vist at antipsykotika kan senke anfallsterskelen for epilepsipasienter. Det gjelder spesielt klozapin (41, 45). En rapport fra WHO om bivirkninger ved bruk av psykotrope medikamenter i perioden1968 – 2006 viste at klozapin, klorprotiksen og quetiapin var de nevroleptika som hyppigst var assosiert med epileptiske anfall (46). Fordi det som meldes inn til slike registre ofte er nokså tilfeldig, må disse resultatene tolkes med forsiktighet. En metaanalyse av fase 2- og fase 3-studier av psykotrope medikamenter registrert i USA i perioden 1985 – 2004 viste at klozapin (3,5 %) og olanzapin (0,9 %) var assosiert med en signifikant økt anfallsrisiko (47). Risperidon hadde lavest risiko for å utløse anfall (0,3 %). Fordi dette er studier med psykiatriske pasienter uten epilepsi, lar de seg ikke uten videre overføre til epilepsipopulasjonen.
Risperidon er i to studier blitt brukt hos barn og ungdommer med epilepsi og atferdsproblemer (48, 49). Begge studiene viste at ca. 70 % fikk bedret atferd og ingen eller kun en liten (4 %) økning i anfallsfrekvens. Det stemmer godt med vår kliniske erfaring.
Iktale psykoser er som oftest av så kort varighet at akutt antipsykotisk behandling er uaktuelt. Her gjelder det å oppnå best mulig anfallskontroll.
Postiktale psykoser er ofte også kortvarige og forbigående, og optimal anfallskontroll er den beste profylaksen. Dog kan enkelte pasienter ha svært uttalte symptomer og være til fare for både seg selv og andre. I slike tilfeller kan akuttbehandling være nødvendig. Benzodiazepiner foretrekkes av mange, også for å forebygge flere anfall. Hos pasienter som tidligere har hatt postiktale psykoser, kan man etter en anfallsserie gi benzodiazepiner profylaktisk (27). I enkelte tilfeller med hyppige postiktale psykoser kan man vurdere å gi et antipsykotikum som profylakse (24).
Ved Avdeling for kompleks epilepsi ved Oslo universitetssykehus har vi god erfaring med bruk av risperidon og aripiprazol hos epilepsipasienter med behov for et antipsykotikum. Spesielt vil vi fraråde bruk av klozapin. Den antipsykotiske effekten ved bruk av risperidon og aripiprazol er omtrent den samme som hos psykiatriske pasienter uten epilepsi, mener vi, ut fra klinisk erfaring.
Konklusjon
Psykoser hos personer med epilepsi er relativt sjeldent, men de kan ha et dramatisk forløp. Å kjenne til de forskjellige psykoseformene og deres behandling er derfor viktig for alle som behandler denne pasientgruppen, både innenfor nevrologi og psykiatri.
Epilepsirelaterte psykoser er en illustrasjon på at dysfunksjonelle nevronale nettverk kan gi opphav til både nevrologiske og psykiatriske symptomer. Fremtidige studier av slike pasienter, med bruk av så vel strukturelle som funksjonelle diagnostiske metoder, vil forhåpentligvis gi oss bedre innsikt i mekanismene bak så vel epileptiske som psykiatriske symptomer.
