Nevrofysiologisk er epileptiske anfall karakterisert ved nevronal hypereksitabilitet og hypersynkroni, dvs. anfall som forårsakes av hyperirritable nevroner med tendens til å fyre samtidig (synkront). Unormale elektriske utladninger i én eller et fåtall celler er imidlertid ikke tilstrekkelig til å utløse et epileptisk anfall. Til dette trengs aktivering av et hypereksitabelt cellenettverk i hjernen. Epilepsi anses derfor i dag å være en nettverkssykdom (1 ).
Det er fundamentale fysiologiske forskjeller i epileptogenesen mellom fokale og generaliserte epilepsier, noe som forklarer forskjellene i både klinisk ytringsform og respons på behandling. Mens det ved fokal epileptogenese som regel ligger lokale strukturelle forandringer i hjernen til grunn, slik som traume, blødning eller migrasjonsforstyrrelse, er ofte genetiske avvik bakgrunn for epileptogenesen ved generaliserte epilepsier. Hos 60 – 70 % av pasientene finner man ikke årsaken til epilepsien (2 ). Mye tyder på at det hos disse foreligger et samspill mellom flere årsaksfaktorer, slik som epilepsidisponerende gener, epigenetiske faktorer og ytre, miljømessige faktorer.
Nevrofysiologisk er det også vesentlige forskjeller i mekanismene bak ulike typer anfall (3 ). Fokale anfall karakteriseres av et såkalt paroksysmalt depolariseringsskifte (PDS), der cellene ikke klarer å repolarisere på vanlig måte etter aktivering og følgelig blir stående i en vedvarende depolarisert tilstand. Dermed forblir de hypereksitable over noe tid, med derav følgende tendens til repetitive utladninger. Ved generaliserte anfall, for eksempel ved absenser, er den rene hypersynkronien uten paroksysmalt depolariseringsskifte det sentrale. Disse grunnleggende forskjellene gjør at det er behov for ulike medikamenter for ulike anfalls- og epilepsityper.
Dagens antiepileptika reduserer tendensen til epileptiske anfall, men påvirker ikke, i hvert fall i liten grad, utviklingen eller progredieringen av de underliggende sykdomsmekanismene ved epilepsi. Betegnelsen «antiepileptika» er derfor egentlig misvisende (4 ).
De aller fleste antiepileptika blir oppdaget gjennom screening av tallrike stoffer i dyremodeller. Forskjellige anfallstyper har sine egne, spesifikke dyremodeller, men modellenes overføringsverdi til humanepilepsien er omdiskutert (5 ). Ofte er det først etter mange år i klinisk bruk at medikamentenes virkningsmekanisme blir oppdaget. For noen antiepileptika er virkningsmekanismene fortsatt ikke fullt ut forstått.
De siste to tiårene har vi fått mange nye antiepiletika, alle med noe forskjellig effekt- og bivirkningsprofil og med til dels nye virkningsmekanismer. Hensikten med denne artikkelen er å gi en innføring i hva vi i dag vet om de basale virkningsmekanismene til våre mest brukte antiepileptika.
Kunnskapsgrunnlag
Oversikten er basert på et skjønnsmessig utvalg av relevante artikler fra våre egne litteraturarkiv, et litteratursøk i PubMed med søkekombinasjonen «antiepileptic drugs» AND «mechanisms of action» samt vår egen kliniske og forskningsmessige erfaring.
Klassifisering av antiepileptikas virkningsmekanismer
Det har vært vanlig å inndele virkningsmekanismene i fire hovedkategorier (ramme 1) (4 ). Inndelingen er grov og til dels overlappende. Enkelte antiepileptika har flere virkningsmekanismer (tab 1), og hos noen av disse har det vært tvil om hvilke av mekanismene som er av størst klinisk betydning (6 ). Antiepileptikas virkning på inhibitoriske (impulsdempende) og på eksitatoriske (impulsfremmende) synapser er vist i figur 1.
Figur 1 Forenklet illustrasjon av noen av de viktigste virkningsstedene for antiepileptika i nervecellenes kontaktsteder (= synapser). Informasjon overføres fra én nervecelle til en annen ved at elektriske nerveimpulser (aksjonspotensialer) aktiverer ionekanaler, som igjen fører til frisetting av nevrotransmittere i den synaptiske spalten. Nevrotransmitterne påvirker reseptorer i den postsynaptiske membranen, og det kjemiske signalet blir igjen omdannet til et elektrisk signal. Antiepileptika kan enten virke hemmende (⊥) eller aktiverende (↑) på forskjellige kanaler, reseptorer eller intracellulære substrater. SV2A= synaptisk vesikkelprotein 2A, GABA = gammaaminobutyrat, GAT1= GABA-transporter 1, GABA-T= GABA-transaminase. Illustrasjon: Øystein H. Horgmo, Universitetet i Oslo
Tabell 1 Antatt hovedvirkningsmekanisme (X) samt andre virkningsmekanismer av usikker klinisk betydning (O) til de enkelte antiepileptika (6)
Medikamenter
Natriumkanalblokkere
Kalsiumkanalblokkere
Kaliumkanalåpnere
Økt GABAerg
inhibisjon
Redusert glutamaterg
eksitasjon
Andre
mekanismer
Barbiturater
(fenobarbital, primidon)
O
X
Benzodiazepiner
(diazepam, klonazepam, klobazam)
X
Eslikarbazepin
X
Etosuksimid
X
Felbamat
O
O
O
X
Fenytoin
X
Gabapentin
X
O
Karbamazepin
X
Lakosamid
X
O
Lamotrigin
X
O
Levetiracetam
O
X
Okskarbazepin
X
Perampanel
X
Pregabalin
X
Retigabin
X
Rufinamid
X
Stiripentol
X
Topiramat
X
O
O
O
O
Valproat
O
O
X
Vigabatrin
X
Zonisamid
X
O
O
RAMME 1
De vanligste virkningsmekanismene til dagens legemidler mot epilepsi (4 ). Antiepileptika som påvirker:
Ionekanaler (natrium-, kalsium- og kaliumkanaler)
GABAerg inhibisjon
Glutamaterg eksitasjon
Presynaptisk transmitterfrigjøring
Antiepileptika som påvirker ionekanaler
Antiepileptika kan redusere tendensen til nevronal hypereksitabilitet ved å blokkere natrium- eller kalsiumkanaler – eller ved å åpne kaliumkanaler. Alle ionekanaler er bygd opp som et kompleks av flere polypeptidsubenheter, og sammensetningen av subenheter i den enkelte kanal gir noe ulike kanalegenskaper.
Det at medikamenter som virker på de samme hovedtypene av ionekanaler kan ha noe forskjellig effektprofil, kan skyldes at de påvirker subenhetene av kanalene på forskjellig vis. Fordi subenhetsammensetningen i kanalen kan være noe forskjellig i et epileptisk fokus sammenliknet med i normalt vev og effekten av binding til de ulike subenheter kan variere, vil også preparatene kunne få noe ulike effekter i et epileptisk fokus enn forventet ut fra forsøk utført i friskt vev.
Natriumkanaler
Mange av dagens antiepileptika virker primært ved å blokkere natriumkanaler (7 ). Natriumstrømmer er sentrale for både normal og repetitiv fyring i nevronene. Vi har både en rask natriumstrøm, som gir opphav til aksjonspotensialet, og en langsommere natriumstrøm av betydning for modulering av eksitabiliteten (8 ). Etter at kanalen åpner seg og aktiveres, inaktiveres den deretter i to faser, én langsom og én rask. De fleste antiepileptika som virker på natriumkanaler, for eksempel fenytoin, karbamazepin, okskarbazepin, lamotrigin og zonisamid, påvirker den raske inaktiveringsfasen og blokkerer dermed repetitiv fyring. Lakosamid er det eneste preparatet som per i dag påvirker den langsomme inaktiveringen og forsterker denne (9 ).
Samtlige «natriumkanalblokkere» har størst effekt på fokale anfall med eller uten utvikling til generaliserte kramper (7 ).
Kalsiumkanaler
Kalsiumkanaler i hjernen deles prinsipielt i to hovedtyper, såkalt høyspennings- og lavspenningsaktiverte kanaler. Generaliserte epilepsier med generalisert «spike-wave»-aktivitet i EEG er uttrykk for en talamokortikal dysfunksjon (10 ). Det er i dag gode holdepunkter for å tro at generalisert epileptogenese er mediert via lavspenningsaktiverte kalsiumkanaler, kalt T-type kalsiumkanaler, som er særlig prevalent i talamiske nevroner. Etosuksimid, i noen grad også zonisamid, valproat og kanskje lamotrigin, blokkerer T-typen av kalsiumkanaler. Dette kan forklare hvorfor disse legemidlene, spesielt etosuksimid, har effekt ved absenser (11 ). Flere andre antiepileptika påvirker de høyspenningsaktiverte kalsiumkanalene, men den kliniske betydningen av dette er usikker.
Både gabapentin og pregabalin, som man trodde hadde en GABAerg virkning, har i en rottemodell vist seg å redusere anfallstendensen ved å binde seg til et protein (α2δ-protein) på spenningsavhengige kalsiumkanaler (12 ).
Kaliumkanaler
Kaliumkanalene representerer en stor og heterogen gruppe ionekanaler. Deres funksjon er i første rekke å sørge for å hyperpolarisere cellene etter et aksjonspotensial. Grunnet kanalenes heterogenitet og vide utbredelse har det vært vanskelig å finne frem til medikamenter som har vært selektive nok til bruk ved epilepsi. Retigabin, som nylig er kommet på det norske markedet, er det første antiepileptikum som virker på kaliumkanalene. Medikamentet åpner noen spenningsavhengige nevronale kaliumkanaler, kalt Kv7.2 og Kv7.3, og har effekt ved fokale epilepsier (13 ).
Påvirkning av andre kaliumkanaler, for eksempel i gliaceller med tanke på raskere fjerning av kaliumoverskudd etter hyperaktivering, er en annen mulighet som foreløpig ikke er prøvd ut.
Antiepileptika som potenserer GABAerg inhibisjon
Det er i dag enighet om at tap av postsynaptisk GABA-mediert inhibisjon er viktig i genesen av fokale epilepsier. GABA binder seg til de ionotrope GABAA -reseptorene i membranen, en binding som fører til innstrømming av negativt ladede kloridioner, noe som fører til en hyperpolarisering av cellen.
GABAerg nevrotransmisjon kan påvirkes på flere måter. For eksempel vil barbiturater og benzodiazepiner, som fortsatt er helt sentrale medikamenter i behandling av epilepsi, ikke minst som anfallskuperende behandling ved anfallsserier og status epilepticus, hovedsakelig virke ved å påvirke selve GABAA -reseptoren (14 ). Begge preparatene fører til økt kloridinnstrømming, men virkningsmekanismen er likevel noe forskjellig. Mens barbituratene ser ut til å binde seg til et eget bindingssted, noe som fører til at den aktiverte GABA-kanalen holdes åpen lenger, binder benzodiazepinene seg til et modulatorisk bindingssted og øker frekvensen av kanalåpningene. Sluttresultatet blir det samme – økt total kloridinnstrømming (15 ).
Vigabatrin var det første farmasøytisk «designede» antiepileptikum. Målet var å øke den GABAerge inhibisjonen ved å hemme et enzym, GABA-transaminase, som er ansvarlig for nedbrytningen av GABA. Vigabatrin har god effekt ved fokale epilepsier og ved infantile spasmer. Dessverre viste det seg etter noen få års bruk at medikamentet ga irreversible synsfeltsdefekter hos opptil 50 % av pasientene (16 ). Legemidlet er derfor lite brukt i dag. Redusert GABA-nedbrytning er trolig også en av mange effekter av valproat.
En annen mulighet for å øke GABAerg inhibisjon er hemming av reopptak av GABA. GABA fjernes normalt etter utslipp i den synaptiske spalten. Forsinker man reopptaket, får man mer tilgjengelig GABA i og rundt spalten – med derav følgende økt inhibisjon. Tiagabin, som ikke er på markedet i Norge, øker den GABAerge inhibisjonen ved å hemme reopptaket av GABA i gliaceller (17 ).
I noen situasjoner kan faktisk økt GABAerg aktivitet virke prokonvulsivt. I nyfødtperioden er kloridfordelingen i nevronene annerledes, slik at åpning av kanalene heller gir en utstrømming enn en innstrømning av klorioner. Det vil da føre til økt eksitabilitet (18 ). Dessuten vil man ved absensepilepsi se at medikamenter som øker GABAerg aktivitet gjennom påvirkning av GABAA - og GABAB -reseptorer, leder til en økt hypersynkroni i talamokortikale kretser, noe som ved den epilepsiformen kan gi økt anfallsaktivitet (19 ).
Antiepileptika som reduserer glutamaterg eksitasjon
I mange år har man antatt at glutamat, vår viktigste eksitatoriske nevrotransmitter, spiller en rolle i epileptogensen, spesielt fordi stoffer som blokkerer NMDA-reseptoren har sterke antikonvulsive egenskaper i dyremodeller. Slike medikamenter har vært prøvd også til mennesker, men har dessverre vist seg uegnet i klinisk bruk på grunn av uttalte og ikke tolererbare bivirkninger (20 ). Ved status epilepticus, derimot, kan NMDA-blokkerende medikamenter være aktuelle i situasjoner der pasienten også trenger narkose. Anestesimidlet ketamin, som binder seg til NMDA-reseptoren, kan være nyttig for å bryte refraktær status epilepticus (21 ).
Felbamat er et antiepileptikum som binder seg til glysinets modulatoriske bindingssted på NMDA-reseptoren. Glysin virker som en koagonist for NMDA, og når dette bindingsstedet blokkeres av felbamat, reduseres NMDA-indusert aktivitet – med redusert eksitasjon til følge (22 ). Videre er det enkelte holdepunkter for å tro at valproat kan øke reopptaket av glutamat til glia i hippocampus og dermed bidra til redusert eksitasjon (23 ).
Blokkering av AMPA-/kainatreseptorer, den andre hovedtypen av glutamatreseptorer, ser ut til å tolereres bedre enn NMDA-antagonister i klinisk bruk (24 ). Perampanel, som nylig er markedsført i Norge, er den første selektive ikke-kompetitive postsynaptiske AMPA-reseptorantagonist, og det har vist seg at den har god effekt i både dyremodeller og kliniske studier (25 – 27 ). Også topiramat påvirker AMPA-/kainatreseptoren, men den kliniske betydningen av dette er usikker (6 ). Topiramat har også flere andre angrepspunkter (tab 1).
Antiepileptika som påvirker presynaptisk transmitterfrigjøring
Levetiracetam har vist seg som et effektivt og brespektret antiepileptikum, til tross for at stoffet hadde svak anfallsreduserende effekt i tradisjonelle dyremodeller. Lenge var virkningsmekanismen ukjent, men i dag vet vi at stoffet binder seg til et presynaptisk vesikkelprotein, SV2A (28 ). Hvorledes dette proteinet påvirker eksitabiliteten, vet man ikke sikkert, men sannsynligvis gir bindingen redusert presynaptisk kalsiuminnstrømming, noe som i sin tur gir mindre transmitterfrigjøring.
Nylig er det funnet redusert ekspresjon av SV2A i hjernevev fra pasienter med epilepsi (29 ). Spesielt interessant er levetiracetams effekt mot «kindling» (eksperimentelt fremkalt epileptogenese), noe som har ført til diskusjoner om hvorvidt medikamentet også kan hindre epileptogenese, dvs. utvikling av epilepsi. Så langt har man ikke kunnet vise dette (29 ).
Antiepileptika som hemmer karbonanhydrase
Noen antiepileptika virker helt (sultiam) eller delvis (topiramat, zonisamid) som karbonsyreanhydrasehemmere. Det samme gjelder glaukommidlet acetazolamid, som også brukes mot epilepsi.
Det er fortsatt ikke fullt ut forstått hvordan hemming av karbonsyreanhydrasen virker antiepileptisk, men man får en økning i CO₂-nivå og dermed et fall i pH-nivå intranevronalt. Dette fører til en hyperpolarisering og dermed redusert mulighet for nevronal hypereksitabilitet (30 ).
Noen nye potensielle angrepspunkter
I de senere år har man funnet at epilepsi ikke bare er assosiert med funksjonsforstyrrelser i nevroner, det er også forstyrrelser i gliaceller (31 , 32 ). Spesielt er samspillet mellom nevroner og astrocytter viktige for regulering av hjernens eksitabilitet. Astrocytter er sentrale for opprettholdelse av hjernens vann- og ionelikevekt. Blant annet spiller astrocyttene en viktig rolle for omfordeling av kaliumoverskudd etter nevronal hyperaktivering. De er involvert i metabolismen av den eksitatoriske transmitteren glutamat til glutamin, og ved å frigjøre kjemiske substanser kan de på flere måter modulere synaptisk impulsoverføring. Gliacellene utgjør derfor et nytt og spennende angrepspunkt for epilepsibehandling.
Inflammatoriske prosesser antas å være involvert i utvikling av epilepsi etter et cerebralt insult. Aktivering av glia, både astrocytter og mikroglia, står sentralt i denne prosessen (32 ). Medikamentell påvirkning av disse prosessene er for tiden viet stor oppmerksomhet og vil i tilfelle kunne bli de første virkelige antiepileptika.
Dagens antiepileptika utøver primært sine effekter på membrannivå. Påvirkning av intracellulære regulatorer har hittil fått lite oppmerksomhet, men i dyremodeller har man de siste årene vist at påvirkning av regulatoren mTOR intracellulært kan ha både antikonvulsive og kanskje også antiepileptogene egenskaper (33 ). For tiden er mTOR-hemmere som sirolimus og everolimus under utprøvning blant pasienter med epilepsi forårsaket av tuberøs sklerose. Andre intracellulære angrepspunkter kan være aktuelle i fremtiden.
Hvorfor er kunnskap om virkningsmekanismer ved antiepileptika viktig?
De forskjellige epilepsityper responderer forskjellig på de ulike antiepileptika. Medikamenter som for eksempel virker på natriumkanalene, har god effekt ved fokale epilepsier, mens medikamenter som virker på T-typen av kalsiumkanaler, er særlig effektive ved absenser. Dette understreker samtidig viktigheten av riktig diagnostikk og klassifikasjon av anfalls- og epilepsitype. Ikke sjelden ser man at personer med en generalisert epilepsiform, for eksempel juvenil myoklonusepilepsi, ikke diagnostiseres riktig og behandles med natriumkanalblokkere, som kan forsterke anfallstendensen (34 ).
Det finnes også spesifikke syndromer, for eksempel Dravets syndrom, som skyldes mutasjoner i natriumkanalgenet SCN1A . Hos disse pasientene bør man unngå medikamenter som virker på natriumkanalene og heller prøve for eksempel et GABAergt stoff (35 ).
Fordi rundt en tredel av epilepsipasientene ikke oppnår anfallskontroll etter å ha forsøkt 2 – 3 legemidler som monoterapi (36 ), er det naturlig å prøve ut kombinasjonsterapi. Skal man legge til et nytt medikament, er det i dag enkelte holdepunkter for å tro at en kombinasjon av to legemidler med forskjellige hovedvirkningsmekanismer er mer effektivt enn en kombinasjon av to med samme virkningsmekanisme (37 ). Ved kombinasjonsbehandling kan man som regel nøye seg med lavere doser av hvert enkelt middel. Samtidig må man være oppmerksom på farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjoner.
Kunnskap om hvordan våre antiepileptika virker, kombinert med god kunnskap om klassifikasjon av epileptiske anfall og epilepsier, er av stor klinisk betydning for å bedre pasientenes anfallssituasjon og dermed deres livskvalitet.
