Parkinsons sykdom er en kronisk progredierende nevrodegenerativ sykdom. Den kjennetegnes av motoriske problemer i form av tremor, rigiditet og akinesi/bradykinesi (1 , 2 ). I Norge er det funnet en insidens av sykdommen på 12,6 per 100 000 innbyggere per år, tilsvarende det som er rapportert fra andre land i Vest-Europa og Nord-Amerika (3 ). Vi har derfor ingen grunn til å tro at det er særlige forskjeller i insidens mellom forskjellige deler av Norge, men dette har aldri vært undersøkt spesielt.
Forekomsten øker med stigende alder. Dette er vist i en tysk undersøkelse, der man fant en prevalens på 1,7 % hos dem over 65 år (4 ). Tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra og derav følgende redusert dopaminfrigjøring i striatum er sentralt i patogenesen (5 ).
Ved symptomatisk behandling av sykdommen forsøker man å korrigere for denne dopaminmangelen (1 , 6 ). I tidlige stadier har peroral terapi med levodopa og/eller dopaminagonister god effekt, men etter et par års behandling med levodopa utvikler mange pasienter motoriske fluktuasjoner, som svingninger i motorisk funksjonsnivå, og/eller dyskinesier, som ufrivillige bevegelser (7 ). Nye norske tall viser at over 50 % utvikler slike motoriske fluktuasjoner i løpet av de første fem år etter at diagnosen er stilt (8 ). Dette skjer til tross for at medikamentell behandling kan bestå av flere preparater for å motvirke svingninger i effekten (6 ).
Når mange pasienter likevel utvikler fluktuasjoner, skyldes det blant annet at hjernen får dårligere lagringskapasitet for dopamin etter hvert som sykdommen progredierer og at levodopadosen derfor varer kortere (9 ). Dette kan delvis motvirkes ved å bruke mindre, men hyppigere levodopadoser for å unngå store svingninger i medikamentnivå. Men etter hvert som sykdommen progredierer og det terapeutiske vinduet blir stadig smalere, vil mange pasienter få invalidiserende motoriske fluktuasjoner på tross av hyppig dosering. Det er i disse tilfellene at avansert behandling er aktuelt.
Det er tre aktuelle former for avansert terapi ved langtkommet Parkinsons sykdom: kontinuerlig pumpebehandling med en intestinalgel med levodopa-karbidopa (Duodopa), kontinuerlig pumpebehandling med dopaminagonisten apomorfin og dyp hjernestimulering. Ved levodopa-karbidopa-pumpebehandling tilføres en gel med medikamentet til tynntarmen gjennom en perkutan endoskopisk gastrostomi med jejunal sonde (PEG-J) (10 ). Apomorfin blir infundert subkutant, som oftest på buken (11 ). Dyp hjernestimulering innebærer implantasjon av elektroder i hjernen, vanligvis bilateralt i nucleus subthalamicus, for lavspent høyfrekvent elektrisk stimulering (12 ). Elektrodene kobles til en ekstern programmerbar nevrostimulator som legges subkutant på brystet (12 ).
Alle de tre metodene er effektive for å redusere motoriske svingninger (13 – 16 ). Behandling hjelper til med å holde pasientene i en stabilt god fase (16 ). Dyp hjernestimulering kan dessuten ha god effekt på medikamentresistent tremor (13 – 16 ).
Både norske og internasjonale behandlingsanbefalinger tilrår vurdering av avansert behandling når pasienter med Parkinsons sykdom får invalidiserende motoriske fluktuasjoner på tross av optimal peroral medikasjon (6 , 13 , 14 ). Dette kan for eksempel være hvis de har fluktuasjoner selv om de tar mer enn fem doser levodopa daglig (15 ).
Hvilken avansert behandling man bør velge, er imidlertid mer uklart, og det finnes ingen randomiserte, kontrollerte studier der alle de tre alternativene er sammenlignet. I en del tilfeller foreligger det kontraindikasjoner mot én eller flere av de avanserte behandlingsformene, det kan være høy alder, demens, psykiske lidelser, cerebrovaskulær sykdom eller tarmsykdom, men ofte er alle tre formene aktuelle (14 – 16 ).
I Norge er dyp hjernestimulering siden 2012 definert som en flerregional eller delt nasjonal funksjon, lokalisert til enten Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, eller St. Olavs hospital (17 ). Før 2012 ble det utført dyp hjernestimulering ved Haukeland universitetssykehus, og i en tidligere periode også ved Stavanger universitetssjukehus.
Pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa og apomorfin er derimot ikke geografisk regulert i Norge. Mange nevrologiske avdelinger i Norge tilbyr førstnevnte, mens pumpebehandling med apomorfin har vært lite anvendt her i landet, noe som skyldes subkutane bivirkninger på grunn av apomorfinets vevstoksiske effekt (11 ). Men bruken av apomorfinpumper i Norge synes å ha fått noe større utbredelse etter at det er gjort endringer i pumpesystemet og behandlingen av subkutane bivirkninger er forbedret.
Siden de ulike avanserte formene for behandling av Parkinsons sykdom er forskjellig regulert, har det vært usikkerhet rundt hvorvidt pasientene i de forskjellige landsdelene får samme behandlingstilbud. Vi ønsket derfor å undersøke om det var geografiske forskjeller på fylkesnivå i andelen pasienter som har fått en av de to vanlige formene for avansert behandling – dyp hjernestimulering og levodopa-karbidopa-pumpebehandling.
Apomorfinbehandling ble ikke inkludert i vår undersøkelse, siden anslagsvis færre enn ti pasienter startet behandling med apomorfinpumpe i undersøkelsesperioden. Dessuten finnes det ikke noe register som kan identifisere disse, siden Reseptregisteret ikke skiller mellom apomorfin brukt til infusjonsbehandling og apomorfin til subkutane injeksjoner og pumpeleverandørene ikke har noe egnet register.
Så vidt vi vet er det tidligere aldri blitt gjort tilsvarende undersøkelser av geografiske forskjeller i avansert behandling for Parkinsons sykdom i Norge eller i andre land.
Materiale og metode
Vi inkluderte alle pasienter med Parkinsons sykdom som i perioden 2009 – 13 startet med avansert behandling i form av intestinalgel med levodopa-karbidopa eller dyp hjernestimulering, til sammen 262 personer. Undersøkelsen var godkjent av Datatilsynet.
Fylkestilhørighet ble registrert etter bostedsadresse ved oppstart av behandlingen. Lister over alle som fikk førstegangs elektrodeimplantasjon for dyp hjernestimulering i den undersøkte perioden ved Oslo universitetssykehus, St. Olavs hospital og Haukeland universitetssykehus ble hentet fra de respektive sykehusenes operasjonsstatistikk og deretter anonymisert. Anonymiserte opplysninger om totalt antall pasienter med Parkinsons sykdom som startet pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa i hvert fylke i samme tidsperiode er innhentet fra Reseptregisteret, Folkehelseinstituttet. Tallene viser hvor pasientene bodde og er uavhengige av hvor selve sondenedleggelsen ble foretatt.
For utregning av fylkesvis behandlede pasienter per 100 000 innbyggere har vi benyttet Statistisk sentralbyrås befolkningsstatistikk for 2011. Ifølge byrået er kjønnsfordelingen lik og forskjellene i aldersfordeling mellom de ulike fylkene relativt små i den undersøkte perioden (18 ). Vi lot derfor være å beregne standardiserte befolkningsrater.
Vi har undersøkt fordelingen mellom dyp hjernestimulering og levodopa-karbidopa-pumpebehandling i hvert fylke. Statistiske analyser ble gjort i IBM SPSS statistics 22 for Mac. Nullhypotesen var at det ikke er noen systematisk forskjell mellom fylkene i den relative andelen av pasienter som startet med pumpebehandling versus dyp hjernestimulering og at eventuell observert variasjon kan forklares med tilfeldige svingninger.
Denne hypotesen ble testet med en eksakt test med 100 000 Monte Carlo-permutasjoner, der signifikansnivået ble satt til p < 0,05. Testen gir en empirisk p-verdi for den observerte fordelingen av behandlinger i en 19 × 2-tabell (fylker × behandlingsalternativer). Om nullhypotesen forkastes ved det gitte signifikansnivået, identifiserer denne testen også den største mulige gruppen av celler i 19 × 2-tabellen som sammen viser en fordeling forenlig med nullhypotesen. De øvrige cellene, kjennetegnet ved avvikende verdier som faller utenfor denne fordelingen, indikerer dermed hvilke fylker som skiller seg signifikant fra resten.
Resultater
I den undersøkte perioden var det totalt 262 pasienter med Parkinsons sykdom som startet opp med dyp hjernestimulering (146 pasienter) eller pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa (116 pasienter). Den fylkesvise fordelingen av disse pasientene er vist i tabell 1 og i figur 1.
Figur 1 Antall nye pasienter med dyp hjernestimulering, intestinalgel med levodopa-karbidopa pumpebehandling (Duodopa) og totalt antall med disse behandlingene per 100 000 innbyggere i hvert fylke i perioden 2009 – 13
Tabell 1 Andelen pasienter per fylke som fikk dyp hjernestimulering av nye pasienter som fikk enten dyp hjernestimulering eller intestinalgel med levodopa-karbidopa pumpebehandling (Duodopa) i perioden 2009 – 13
Fylke
Andel dyp hjernestimulering (%)
Finnmark
0
Troms
43
Nordland
1001
Nord-Trøndelag
66
Sør-Trøndelag
901
Møre og Romsdal
831
Sogn og Fjordane
29
Hordaland
48
Rogaland
302
Vest-Agder
21
Aust-Agder
50
Telemark
71
Vestfold
44
Buskerud
44
Akershus
67
Oslo
64
Oppland
54
Hedmark
57
Østfold
44
[i]
Dyp hjernestimulering. Av 146 pasienter ble 92 (63 %) operert ved Oslos universitetssykehus, 38 (26 %) ved St. Olavs hospital og 16 (11 %) ved Haukeland universitetssykehus. Haukeland universitetssykehus sluttet med dyp hjernestimulering da den flerregionale behandlingstjenesten ble opprettet i 2012, siste operasjon ble gjort i mai 2012. Fordeling av målområder for elektrodenes plassering var som følger: nucleus subthalamicus i mesencephalon (STN) 84,2 %, VIM-kjernen i thalamus (nucleus ventralis intermedius) 11,6 % og GPi (indre segment av globus pallidus) 4,1 %.
Antall opererte pasienter per 100 000 innbyggere i den aktuelle perioden varierte fra 5,9 (Møre og Romsdal) til 0 (Finnmark), med et gjennomsnitt for fylkene på 2,9. Finnmark var det eneste fylket der ingen nye pasienter med Parkinsons sykdom fikk dyp hjernestimulering i løpet av disse årene.
Intestinalgel med levodopa-karbidopa. For denne typen pumpebehandling varierte antallet fra 5,1 per 100 000 innbyggere (Troms) til 0 (Nordland). Gjennomsnittstallet var 2,6 behandlede per 100 000 innbyggere.
Avansert behandling samlet. I løpet av den aktuelle perioden varierte antall pasienter med Parkinsons sykdom som fikk avansert behandling med én av disse to behandlingsmetodene fra 8,9 per 100 000 innbyggere i Troms til 2,7 per 100 000 innbyggere i Finnmark. Gjennomsnittet for hele Norge var 5,5 pasienter per 100 000, eller 1,1 per 100 000 innbyggere per år.
Statistiske analyser. Vi fant signifikant forskjell i den fylkesvise fordelingen mellom pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa og dyp hjernestimulering (p = 0,00078 ved eksakt test). Fylkene som viste en ujevn fordeling var Møre og Romsdal, Nordland, Sør-Trøndelag og Rogaland. I de tre førstnevnte fylkene går skjevfordelingen i retning av en overvekt av dyp hjernestimulering. I Rogaland var det motsatt, altså relativt sett flere med pumpebehandling (tab 1).
Siden vi ikke har data for behandling med apomorfinpumpe, vet vi ikke det eksakte antall pasienter med Parkinsons sykdom som fikk én av de tre typene avansert behandling i løpet av undersøkelsesperioden. Selv om diagrammene tilsynelatende viser forskjell mellom fylkene, kan vi derfor ikke presentere statistikk på eventuelle fylkesforskjeller i det totale tilbudet av avansert behandling.
Diskusjon
Selv om vi tilsynelatende finner stor variasjon mellom fylkene når det gjelder antall pasienter per 100 000 innbyggere som i løpet av studieperioden startet med avansert behandling enten i form av dyp hjernestimulering eller levodopa-karbidopa-pumpe (fra 8,9 i Troms til 2,7 i Finnmark), er antall individer lavt. Dessuten mangler vi tall for pumpebehandling med apomorfin. Vi kan derfor ikke med sikkerhet fastslå at enkelte fylker tilbyr avansert behandling til færre pasienter enn andre. Det er likevel verdt å bemerke at Finnmark, det eneste fylket i Norge uten egen nevrologisk avdeling, hadde lavest andel pasienter med avansert behandling.
Når det gjelder den ulike fordelingen mellom tilbudet av dyp hjernestimulering og levodopa-karbidopa-pumpebehandling, er situasjonen annerledes. Ifølge Statistisk sentralbyrå er forskjellene i aldersfordeling mellom de ulike fylkene relativt små i den undersøkte perioden, så dette burde ikke påvirke resultatene. Vi har heller ikke holdepunkter for å anta at det er vesentlige fylkesforskjeller i prevalensen av Parkinsons sykdom eller i prevalensen av pasienter som trenger avansert behandling i Norge. Våre funn tyder derfor på at de to undersøkte formene for avansert behandling brukes ulikt i de forskjellige fylkene.
Det er viktig at pasienter over hele landet får et likeverdig behandlingstilbud, og observasjonene fra denne studien kan forhåpentligvis bidra til dette ved å påvise og sette søkelys på at det faktisk eksisterer forskjeller i den behandlingen som blir gitt i dag.
Størrelsen på fylkene skal ikke ha betydning for valg av behandling, men lavt innbyggertall og få behandlede pasienter har påvirket våre beregninger og gjort det vanskelig å oppnå statistisk signifikans. Dette viser seg for eksempel ved at fordelingen mellom dyp hjernestimulering og levodopa-karbidopa-pumpebehandling i Finnmark ikke var signifikant forskjellig fra fordelingen i andre fylker, til tross for at det i undersøkelsesperioden ikke ble utført dyp hjernestimulering hos noen pasienter fra Finnmark.
Det finnes ikke klare retningslinjer verken for når avansert behandling skal tilbys eller hvilken form for avansert behandling som bør foretrekkes i hvert enkelt tilfelle (14 – 16 ). Både dyp hjernestimulering og pumpebehandling blir ofte startet senere enn ønskelig, og det er nå en vanlig oppfatning at tilbudet om avansert behandling bør komme så snart det er indikasjon for dette (15 , 19 ).
I mange tilfeller foreligger det et valg mellom alle de tre tilgjengelige avanserte behandlingsformene. Da er det mange forskjellige faktorer som kan påvirke hvilken behandling som faktisk blir tilbudt, slik som pasientpreferanse, klinisk skjønn, lokal tilgjengelighet, kunnskap og kompetanse, legens personlige erfaringer og preferanser, pris, politiske føringer og andre.
Kostnadsanalyser har vist at dyp hjernestimulering krever mindre helseressurser og er et rimeligere behandlingsvalg enn pumpebehandling (20 ), men det er usikkert i hvilken grad dette har betydning for valg av behandling i Norge, der det gis refusjon til begge typer. Hva som er forklaringen på at Møre og Romsdal, Nordland og Sør-Trøndelag skiller seg ut med signifikant større andel av dyp hjernestimulering og Rogaland med større andel levodopa-karbidopa-pumpebehandling, er uklart. Stavanger universitetssjukehus drev selv med dyp hjernestimulering forut for studieperioden, og én mulighet er at nedleggelsen av denne virksomheten kan ha påvirket valget av type avansert behandling for pasienter fra Rogaland.
Selv om Sør-Trøndelag ligger høyt i andelen av dyp hjernestimulering og selv er ett av to fylker som utfører denne behandlingen, er det ikke holdepunkter for å anta at dette flerregionale behandlingstilbudet er skjevfordelt i favør av behandlingsstedenes egne fylker eller egne helseregioner. Både i Sør-Trøndelag og Oslo var det 2,7 pasienter med Parkinsons sykdom per 100 000 innbyggere som ble operert med dyp hjernestimulering i studieperioden, og 2,7 var mediantallet for alle Norges fylker. Også Hordaland, som selv hadde operasjonsvirksomhet gjennom mye av studieperioden, hadde operasjonstall på 2,7. Ut fra dette har vi ikke noen grunn til å mistenke at forskjeller i ventetid mellom operasjonsstedene kan ha nevneverdig betydning for valg av behandling.
Det er heller ikke sannsynlig at operasjonssentrene vurderer indikasjonen for dyp hjernestimulering veldig forskjellig, selv om andelen pasienter som har fått dyp hjernestimulering i Sør-Trøndelag er høy. Når det gjelder pasientene fra Møre og Romsdal og Nordland med dyp hjernestimulering, har behandlingen av disse foregått både i Trondheim og Oslo.
Ulikhetene i valg av behandlingstype kan muligens skyldes lokale forskjeller i den informasjonen som blir gitt til pasientene. Ved behov for avansert behandling er det nettopp pasienten som selv bør ha det avgjørende ordet ved valg av metode (15 ). I en svensk studie fant man at pasienter med langtkommet Parkinsons sykdom ofte hadde begrenset kunnskap og dessuten hadde fått utilstrekkelig informasjon fra legen om de forskjellige typene avansert behandling (21 ), slik at grunnlaget for å foreta et selvstendig valg var mangelfullt. Men uansett kunnskap er det pasienten som må ta det endelige valget, og derfor er det svært viktig at alle de aktuelle pasientene får en best mulig orientering om de ulike mulighetene.
I nesten alle fylker er begge de undersøkte behandlingsalternativene gitt i den aktuelle perioden. Unntakene er Nordland, der man bare har benyttet dyp hjernestimulering, og Finnmark, som bare har pasienter med levodopa-karbidopa-pumpebehandling. Men tallene fra hvert fylke er små, og dette betyr ikke at pasienter fra disse to fylkene ikke hadde mulighet til å velge den andre behandlingsformen.
Vi vet fortsatt ikke hvor stor andel av pasientene med Parkinsons sykdom som bør få tilbud om avansert behandling, eller hva som vil være den gunstigste fordelingen mellom de ulike behandlingsformene, verken medisinsk eller samfunnsøkonomisk (15 ). Derfor kan vi heller ikke avgjøre hvilke fylker som gir optimal behandling. Men det er viktig at pasientene – før de skal ta sitt valg – får en grundig innføring i alle de tre metodene og deres fordeler og ulemper (6 , 15 ).
