I denne artikkelen brukes benevnelsen COX-hemmere synonymt med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID). Legemidler som uselektivt hemmer begge de to isoenzymene av cyklooksygenase (COX), COX-1 og COX-2, kalles uselektive COX-hemmere (tradisjonelt omtalt som NSAID-preparater), mens legemidler som i mindre grad hemmer COX-1, kalles selektive COX-2-hemmere. Det er imidlertid ingen klar grense mellom disse to gruppene. Legemidlene har mange effekter og bivirkninger til felles.
Vioxx (rofekoksib) ble av produsenten trukket fra markedet den 30.9. 2004 på grunn av økt risiko for hjerteinfarkt blant brukerne av medikamentet. Bextra (valdekoksib) ble midlertidig trukket tilbake den 7.4. 2005 på grunn av rapporter om alvorlige hudreaksjoner i tillegg til kardiovaskulære og gastrointestinale bivirkninger, og markedsføringstillatelsen ble opphevet av den europeiske legemiddelmyndigheten (EMEA) 13.10. 2005. Disse medikamentene er selektive COX-2-hemmere, men også andre medikamenter innen denne gruppen er satt i forbindelse med økt forekomst av hjertebivirkninger. Videre er søkelyset blitt rettet mot kardiovaskulær sikkerhet ved bruk av uselektive COX-hemmere. På bakgrunn av de foreliggende data har europeiske (EMEA) og amerikanske (FDA) legemiddelmyndigheter kommet med divergerende anbefalinger. Ramme 1 gir en oversikt over status for disse midlene.
Ramme 1
Status for de ulike COX-2-hemmerne
-
Celekoksib (Celebra), etorikoksib (Arcoxia), parekoksib (Dynastat) fikk følgende endringer i preparatomtalene 17.2. 2005:
Selektive COX-2-hemmere skal ikke brukes hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag
Den selektive COX-2-hemmeren etorikoksib (Arcoxia) skal i tillegg ikke brukes hos pasienter med hypertensjon der blodtrykket ikke er behandlet tilfredsstillende
Leger bør være varsomme med å forskrive selektive COX-2-hemmere til pasienter med risikofaktorer for hjertesykdom som hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes og røyking samt hos pasienter med perifer arteriell sykdom
På bakgrunn av den kardiovaskulære risikoen anbefales leger å forskrive laveste effektive dose i kortest mulig tid
Valdekoksib (Bextra) ble midlertidig trukket fra markedet 7.4. 2005. Markedsføringstillatelsen ble opphevet av EMEA 13.10. 2005
Rofekoksib (Vioxx) ble trukket fra markedet 30.9. 2004
Lumirakoksib har ikke vært registrert i Norge
Mange leger har vært i tvil om terapivalg ved sykdommer og tilstander der COX-hemmere vanligvis har inngått. Denne vanskelige og uavklarte situasjonen var bakgrunnen for at Statens legemiddelverk og Institutt for farmakoterapi, Universitetet i Oslo, i samarbeid arrangerte ekspertmøte om COX-hemmere 14.6. 2005. Vurderingene og anbefalingene til ekspertgruppen følger nedenfor.
Klinisk nytte av COX-hemmere
Enzymet cyklooksygenase, som syntetiserer prostanoider fra arakidonsyre, er angrepspunktet for COX-hemmere. Ramme 2 gir en kort oversikt over enzymets betydning for inflammatoriske sykdommer og grunnlaget for behandling med COX-hemmere (1 – 9) (tab 1).
|
Tabell 1 Fordelingen av de to isoenzymene COX-1 og COX-2 i noen viktige organer og vevstyper
|
|
COX-1
|
COX-2
|
|
Sentralnervesystemet
|
+
|
+
|
|
|
|
|
Nyrekar, glomeruli
|
+
|
+?
|
|
Tubuli
|
–
|
+
|
|
Macula densa
|
–
|
+
|
|
Podocytter
|
–
|
+
|
|
|
|
|
Ovarier
|
–
|
+
|
|
Uterus
|
+
|
+
|
|
|
|
|
Blodplater
|
+++
|
–
|
|
Endotel
|
–
|
+
|
|
|
|
|
Frisk mage-tarm-slimhinne
|
+++
|
+
|
|
Leukocytter (også i mage-tarm-kanalen)
|
–
|
+++
|
|
Leukocytter marginalt i ulcera
|
+
|
++
|
Ramme 2
Cyklooksygenaseenzymene
Enzymet cyklooksygenase, som syntetiserer prostanoider fra arakidonsyre, er angrepspunktet for klassiske ikke-steroide antiinflammatoriske midler. For mer enn ti år siden oppdaget man at COX finnes i to isoformer, som ble kalt COX-1 og COX-2. COX-1 er blitt ansett som et reguleringsprotein som blant annet spiller en viktig rolle for blodplatefunksjon og gjennomblødning og beskyttelse av mageslimhinnen, mens isoformen COX-2 er induserbar og aktiveres ved blant annet betennelsestilstander og cellulær proliferasjon. Begge de to isoformene er imidlertid i betydelig grad konstitutivt uttrykt og har viktige homøostatiske funksjoner i kroppen. Fordelingen av de to isoenzymene i noen viktige organer/vevstyper fremgår fra tabell 1 (1).
COX-2 induseres ved inflammasjon. Dette gir økt prostaglandinsyntese som kan forsterke inflammasjonsprosessen og øke smerteintensiteten, men fører trolig også til produksjon av prostaglandiner som er gunstige for tilhelingsprosessene (2). Det er holdepunkter for at COX-2 oppreguleres i aterosklerotisk endotel (3). Hos eldre og ved tilstander med lavt effektivt sirkulerende blodvolum er det påvist induksjon av renalt COX-2 (4). Disse eksemplene illustrerer at indusert COX-2 kan formidle viktige beskyttende mekanismer, som kan oppheves ved bruk av COX-hemmere. Dog er det fortsatt atskillig uklarhet vedrørende patofysiologiske mekanismer knyttet til COX-enzymene, og den kliniske betydningen av en del biologiske funn er usikker.
Det finnes en rekke forskjellige metoder for måling av COX-selektivitet, og disse kan gi varierende resultater. Graden av relativ hemming av de to isoenzymene COX-1 og COX-2 vil både in vitro og in vivo være avhengig av konsentrasjonen av inhibitor (5). Med hensyn til COX-selektivitet kan de forskjellige hemmerne plasseres i et kontinuum mellom ikke-selektivitet og høy grad av COX-2-selektivitet. Det er ikke store forskjeller mellom celekoksib, diklofenak og meloxikam når det gjelder COX-2-selektivitet (6, 7). Rofekoksib, lumirakoksib (ikke registrert i Norge) og etorikoksib er vesentlig mer COX-2-selektive enn disse (5 – 9), mens parekoksib og dets metabolitt valdekoksib plasseres i en mellomstilling med hensyn til COX-2-selektivitet (5, 7, 8).
COX-hemmere har symptomatisk effekt. De brukes for å redusere smerte og stivhet og derved bedre funksjonsnivået ved inflammatoriske revmatiske leddsykdommer og spondylartropatier (leddgikt, Bekhterevs sykdom m.m.), ved degenerative leddsykdommer (artrose), ved akutte skader i muskel- og skjelettsystemet eller i forbindelse med operative inngrep m.m. Det er ikke holdepunkter for at COX-hemmere har sykdomsmodifiserende effekter, slik at de kan påvirke sykdomsforløpet på en gunstig måte. Det er ikke påvist klinisk relevante forskjeller mellom de forskjellige COX-hemmerne når det gjelder analgetisk eller antiinflammatorisk effekt.
Bruken av COX-hemmere er omfattende, fordi de aktuelle sykdommene er svært vanlige. I Norge er det ca. 20 000 – 30 000 mennesker som har revmatoid artritt, ca. 5 000 – 10 000 har Bekhterevs sykdom og ca. 300 000 har artrose.
Studier har vist at COX-hemmere har god og opioidsparende analgetisk effekt ved akutte tilstander (10). En metaanalyse av effekten av COX-hemmere ved gonartrose konkluderte med at COX-hemmere har liten smertestillende effekt sammenliknet med placebo, og setter spørsmålstegn ved nytten av kronisk bruk av COX-hemmere ved denne tilstanden (11).
Bivirkninger
Gastrointestinale bivirkninger
COX-hemmere gir gastrointestinale bivirkninger over et vidt spektrum, fra ulike former for subjektivt besvær (dyspepsi, smerter, kvalme) til alvorlige komplikasjoner (blødning, perforasjon, obstruksjon). I noen kliniske studier av COX-hemmeres gastrointestinale sikkerhet har endoskopisk påviste slimhinnelesjoner vært brukt som primært endepunkt. Imidlertid behøver ikke slike endoskopisk påviste lesjoner verken være symptomgivende eller være forvarsel om alvorlig komplikasjon (12). Derfor er ikke alle studier for kartlegging av gastrointestinale bivirkninger like klinisk relevante, og studier der man undersøker kliniske endepunkter (magesårskomplikasjoner), bør tillegges mest vekt.
Celekoksib gav i en randomisert, kontrollert studie (CLASS-studien) ikke signifikant færre gastrointestinale komplikasjoner enn ibuprofen og diklofenak (13, 14). For rofekoksib fant man i VIGOR-studien – sammenliknet med naproksen – færre magesårskomplikasjoner hos pasienter med revmatoid artritt der vel halvparten i tillegg brukte perorale kortikosteroider (15). I en studie ble det funnet 3 – 4 ganger flere gastrointestinale komplikasjoner hos brukere av naproksen og ibuprofen sammenliknet med lumirakoksib (16).
Det ser således ut til at COX-hemmere med en høy grad av COX-2-selektivitet er assosiert med en klinisk relevant reduksjon i alvorlige gastrointestinale komplikasjoner, men det diskuteres om denne effekten er gjeldende for de minst selektive COX-2-hemmerne. Epidemiologiske studier indikerer også at medikamenter med høy COX-2-selektivitet er assosiert med lavere frekvens av magesårskomplikasjoner (17), men samlet sett er ikke resultatene fra observasjonelle studier entydige.
Kardiovaskulære bivirkninger
Alle COX-hemmere kan gi blodtrykksøkning. Hos enkelte kan økningen være betydelig og bidra til den økte risikoen for hjertekomplikasjoner, men i gjennomsnitt er økningen i systolisk og diastolisk trykk henholdsvis 3 – 4 og 1 – 2 mm Hg. Over tid er en slik økning klinisk relevant både med hensyn til kardial og cerebrovaskulær sykdomsrisiko. En metaanalyse har indikert at selektive COX-2-hemmere gir større gjennomsnittlig blodtrykksøkning enn uselektive COX-hemmere (18).
Hos pasienter med eksisterende hjertesvikt kan alle COX-hemmere gi forverring av hjertesvikt på grunn av væskeretensjon. Det er omdiskutert hvorvidt COX-hemmere også kan utløse hjertesvikt. Hjertesvikt utgjør en kontraindikasjon mot bruk av COX-hemmere (19, 20).
I tre publiserte, randomiserte, placebokontrollerte studier var de selektive COX-2-hemmerne celekoksib, rofekoksib og parekoksib/valdekoksib assosiert med 2 – 4 ganger økt risiko for arteriell trombotisk sykdom (21 – 23). En av disse studiene ble gjennomført for å undersøke smertelindring etter gjennomgått koronarkirurgi, mens to var langtidsstudier for å undersøke om selektive COX-2-hemmere kunne forebygge kolorektal cancer. For uselektive COX-hemmere er tilsvarende placebokontrollerte langtidsstudier ennå ikke publisert.
I VIGOR-studien, der man undersøkte pasienter med revmatoid artritt, hadde pasientene som fikk rofekoksib 50 mg daglig med ni måneders median behandlingstid, fem ganger økt risiko for akutt hjerteinfarkt i forhold til dem som ble behandlet med 1 000 mg naproksen (15). Det var ikke sikre forskjeller i kardiovaskulær risiko mellom celekoksib og ibuprofen/diklofenak i CLASS-studien, som inkluderte pasienter med revmatoid artritt og artrose (13). I TARGET-studien gav den selektive COX-2-hemmeren lumirakoksib numerisk flere kardiovaskulære hendelser enn naproksen, mens det var numerisk flere hendelser for ibuprofen sammenliknet med lumirakoksib. Samlet sett var det flere hendelser blant dem som fikk lumirakoksib sammenliknet med dem som fikk komparator (naproksen eller ibuprofen), men forskjellen var ikke statistisk signifikant (24). Resultater fra observasjonsstudier er inkonsistente. Økt risiko for arteriell trombotisk sykdom ved bruk av selektive COX-2-hemmere synes å være doseavhengig (21). Noen av deltakerne i ekspertmøtet tolker foreliggende data slik at risiko sannsynligvis er til stede fra behandlingsstart, mens andre uttrykker betydelig grad av usikkerhet vedrørende dette (25).
Andre bivirkninger
Betydningsfull reduksjon i nyrefunksjon kan oppstå hos disponerte pasienter ved bruk av alle COX-hemmere. Dette ses oftest hos pasienter med allerede nedsatt nyrefunksjon (nyresykdom, hjertesvikt, diabetes mellitus, hypovolemi, høy alder).
COX-hemmere kan i sjeldne tilfeller gi sentralnervøse bivirkninger som blant annet kan arte seg som kognitive forstyrrelser, humørsvingninger, søvnforstyrrelser og andre psykiske symptomer. Lite tyder på at det finnes klinisk relevante forskjeller mellom COX-hemmerne (26).
Alle COX-hemmere kan gi ovulasjonsforstyrrelser og bør unngås hos kvinner som ønsker å bli gravide (27). For de selektive COX-2-hemmerne er tryggheten under graviditet dessuten mangelfullt dokumentert (28).
Noen pasienter med astma kan reagere med astmatiske og andre plagsomme symptomer fra øvre luftveier når de eksponeres for acetylsalisylsyre eller andre uselektive COX-hemmere. Plagene kan typisk inntre ved bruk av lave doser. Teoretiske overveielser, understøttet av provokasjonsforsøk, tyder på at pasienter som er intolerante for uselektive COX-hemmere tolererer selektive COX-2-hemmere bedre (29). Alle COX-hemmere anses å være kontraindiserte hos pasienter med astma eller allergiliknende symptomer som er blitt utløst av acetylsalisylsyre eller andre NSAID-preparater.
Hudbivirkninger kan forekomme ved bruk av alle COX-hemmere. For valdekoksib og parekoksib er det observert alvorlige og i svært sjeldne tilfeller fatale hudreaksjoner, som erythema multiforme, eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsens syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
Uselektive COX-hemmere gir hemming av blodplateadhesiviteten, som kan gi redusert hemostase, og disponere for blødning. Dette gjelder trolig ikke for selektive COX-2-hemmere, som derimot kan ha en protrombotisk effekt. Det er foreløpig ikke dokumentert at bruk av selektive COX-2-hemmere har fordeler fremfor uselektive COX-hemmere hva angår problemet peri- og postoperativ blødning (30, 31).
COX-hemmere ved kroniske sykdommer
Et fullstendig behandlingsopplegg for de sykdommer som omtales her, bør alltid omfatte informasjon og råd om mosjon, trening, kosthold og mestringsstrategier. Henvisning til spesialist i revmatologi må alltid vurderes med tanke på diagnose, prognose og eventuell behandling med andre legemidler og/eller fysioterapi.
Revmatoid artritt
COX-hemmere kan i initialfasen forskrives av primærleger. Mange pasienter med revmatoid artritt vil ha behov for COX-hemmere også etter å ha optimalisert den øvrige medikasjonen (kortikosteroider, sykdomsmodifiserende legemidler) etter spesialistkonsultasjonen. Hos disse pasientene bør intermitterende behandling med lavest mulig dose etterstrebes.
Pasienter med revmatoid artritt har i utgangspunktet økt risiko for aterosklerotisk sykdom, og mulig nytteverdi av COX-hemmere må vurderes opp mot bivirkningsfaren. Uselektive COX-hemmere vil i de fleste tilfellene være førstevalg. Hos pasienter med tidligere magesårskomplikasjoner (blødning, perforasjon, obstruksjon) under behandling med uselektive COX-hemmere bør videre bruk av COX-hemmere så langt mulig unngås. Dersom det hos enkelte pasienter likevel vurderes fornyet bruk, kan da – hos pasienter som har liten risiko for kardiovaskulær sykdom – selektive COX-2-hemmere bli aktuelle, og kombinasjon med gastroprotektiv medikasjon (protonpumpehemmer eller misoprostol) bør overveies.
Bekhterevs sykdom
COX-hemmere har en mer sentral plass i behandlingen av Bekhterevs sykdom enn ved revmatoid artritt, og uselektive COX-hemmere anbefales. Selektive COX-2-hemmere har ikke Bekhterevs sykdom som indikasjon. I kliniske studier er det imidlertid dokumentert effekt på leddsymptomer for både celekoksib og etorikoksib (32). Antitumornekrosefaktorbehandling kan redusere behov for COX-hemmere.
Artrose
Medikamentell behandling mot artrose kan gis ved behov og hvis mulig intermitterende. Paracetamol er førstevalg. COX-hemmere, i første rekke uselektive COX-hemmere, kan forsøkes når paracetamol har utilstrekkelig effekt. Ellers gjelder de vurderinger og forsiktighetsregler ved bruk av COX-hemmere som er angitt for revmatoid artritt. Mange artrosepasienter er gamle og har i utgangspunktet økt risiko for både gastrointestinale og kardiovaskulære komplikasjoner. Dette stiller særlige krav til vurdering av nytte-risiko-forholdet. Intermitterende behandling styrt etter intensiteten av pasientenes plager kan gi lavere medikamentforbruk og mindre bivirkninger (33). Seponeringsforsøk kan bidra til å verifisere eller avkrefte klinisk relevant symptommodifiserende effekt. Noen av deltakerne i ekspertgruppen anfører at slike forsøk kan medføre risiko for feilslutninger på grunn av mulig placeboeffekt.
Arthritis urica
Ved akutte anfall av urinsyregikt er det vist at COX-hemmere reduserer smerter og inflammasjon. Uselektive COX-hemmere er førstevalg. Av selektive COX-2-hemmere er det bare etorikoksib som har denne indikasjonen, og dette medikamentet er vist å ha likeverdig effekt med indometacin i to studier (34, 35). Intraartikulære steroidinjeksjoner kan være et godt alternativ eller tillegg til COX-hemmere. I tilfeller hvor COX-hemmere er kontraindisert, kan man overveie bruk av kolkisin peroralt, eventuelt systemisk kortikosteroidbehandling.
Bløtdelsrevmatisme
Det er ikke dokumentert at COX-hemmere har effekt ved bløtdelsrevmatisme og smertesyndromer, for eksempel fibromyalgi, og COX-hemmere bør ikke brukes.
Akutte muskel- og skjelettskader
Aktiv lokalbehandling av akutte muskel- og skjelettskader med immobilisering og nedkjøling reduserer behovet for smertestillende medikasjon. Ved behov for smertelindring gis paracetamol. COX-hemmere brukes når skaden oppfattes å ha en fremtredende inflammatorisk komponent. Generelt gis ikke COX-hemmere ved frakturer hvor det anses å være fare for forsinket beintilheling eller utvikling av pseudartrose. Ved affeksjon av overflatisk beliggende og spesielt mindre ledd kan topikale COX-hemmere ha effekt (36).
Elektiv kirurgi
Basismedikasjon mot postoperativ smerte er paracetamol, lokalanestesi i sårflater og tillegg av uselektive COX-hemmere og opioider ved behov for ytterligere smertelindring. Teoretiske overveielser tyder på at bruk av selektive COX-2-hemmere ved kirurgiske smerter kan redusere blødningsfaren, men muligens gi økt fare for tromboemboliske komplikasjoner, og kanskje også hemme tilhelingsprosessene.
Det finnes i dag ikke sammenliknende kliniske data som gir grunnlag for råd om hvilke COX-hemmere som bør brukes i forbindelse med kirurgi (31). Sikkerheten ved bruk av selektive COX-2-hemmere i akutt postoperativ fase er sparsomt dokumentert; ved kardiovaskulær kirurgi er disse medikamentene kontraindisert, mens uselektive COX-hemmere er forbundet med blødningsrisiko (30). Hos postoperative pasienter med risiko for ustabil sirkulasjon anses alle COX-hemmere kontraindisert på grunn av økt fare for renale bivirkninger.
Ved komorbiditet eller spesiell risiko
Det må gjøres en nytte-risiko-vurdering i samråd med den enkelte pasient. Risiko for grupper av pasienter i kliniske studier kan ikke automatisk overføres til enkeltpasienter. Dersom COX-hemmere skal brukes av pasienter med særlig risiko for bivirkninger eller komplikasjoner, er det spesielt viktig at begrunnelsen for å starte behandlingen nedtegnes i journal, og at pasienten er informert og har sagt seg enig i behandlingsopplegget.
Risiko for gastrointestinale bivirkninger
Risikopasienter må identifiseres. Høy alder, tidligere magesår og samtidig bruk av kortikosteroider er de viktigste risikofaktorene for utvikling av magesårskomplikasjoner (blødning, perforasjon, obstruksjon) ved bruk av COX-hemmere. Pasienter som har fått magesår under pågående behandling med COX-hemmer, bør så langt mulig unngå slike legemidler.
Dersom man likevel må bruke en COX-hemmer, er det sannsynlig at en selektiv COX-2-hemmer gir en viss reduksjon av risikoen for nye komplikasjoner av denne type. Alle COX-hemmere – både uselektive og selektive – kan kombineres med protonpumpehemmer. H2-blokkere gir marginal beskyttelse i regulære doser og anbefales ikke som profylakse mot magesår. Misoprostol er også et aktuelt alternativ i kombinasjon med COX-hemmere, men er beheftet med en del bivirkninger.
Hjerte- og karsykdom
De europeiske legemiddelmyndighetene (EMEA), hvor Norge er medlem, har anbefalt at selektive COX-2-hemmere ikke skal brukes hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag. Siden etablert aterosklerose i de fleste tilfeller er en generell sykdom, bør perifer arteriell sykdom komme i samme kategori. EMEA har ikke funnet grunnlag for å endre preparatomtalene for uselektive COX-hemmere på bakgrunn av eksisterende dokumentasjon. FDA har valgt å gi advarsler for begge typer COX-hemmere. Det er ventet at legemiddelmyndighetene vil revidere disse anbefalingene etter hvert som man får ytterligere data.
Noen av deltakerne i ekspertgruppen mener at det en sjelden gang kan foreligge helt spesielle situasjoner der hensynet til smertelindring og redusert risiko for blødning eller gastrointestinale bivirkninger må veie tyngre enn hensynet til økt risiko for kardiovaskulære komplikasjoner. Da kan det – forutsatt at pasienten er fullt informert om nytte-risiko-forholdet, og at andre alternativer har vært prøvd – være aktuelt å bruke selektive COX-2-hemmere i minste dose over så kort tid som mulig. Andre deltakere har vist til fravær av sikkerhetsdata og mangel på dokumentasjon som tillater en individuell kardiovaskulær risikovurdering i denne pasientgruppen (37), og mener at bruk av selektive COX-2-hemmere i dagens situasjon er kontraindisert hos alle pasienter med kardiovaskulær sykdom.
Risiko for hjerte- og karsykdom
Man bør være varsom med å forskrive selektive COX-2-hemmere til pasienter med særlige risikofaktorer for hjerte- og karsykdom (hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, røyking). I fravær av risikofaktorer for gastrointestinale komplikasjoner bør uselektive COX-hemmere foretrekkes. Dersom en helhetsvurdering likevel gjør det aktuelt å velge en selektiv COX-2-hemmer til enkelte pasienter, anbefales laveste effektive dose i kortest mulig tid samt intermitterende behandling.
Mange pasienter med risiko for eller med etablert kardiovaskulær sykdom behandles med lavdose acetylsalisylsyre. Hos pasienter som bruker acetylsalisylsyre er bruk av COX-hemmere, og spesielt selektive COX-2-hemmere, i utgangspunktet ikke tilrådelig. Siden acetylsalisylsyre i lave doser i all hovedsak virker som en COX-1-hemmer, vil komedisinering med acetylsalisylsyre oppheve den potensielle gastroprotektive effekten av selektive COX-2-hemmere; acetylsalisylsyre kan også gi uheldige interaksjoner i sambruk med noen uselektive COX-hemmere (37). En samlet vurdering tilsier at acetylsalisylsyre og COX-hemmere ikke bør brukes i kombinasjon. Problemtilfeller bør henvises til spesialistvurdering.
Nyresykdom
COX-hemmere, både uselektive og selektive, skal så langt mulig unngås ved etablert nyresykdom, men ved behov brukes laveste effektive dose i kortest mulig tid. COX-hemmere er kontraindisert ved nyresykdommer der nyrefunksjonen (glomerulusfunksjonen) er betydelig nedsatt.
Eldre pasienter
Behandling med COX-hemmere representerer en særlig utfordring hos eldre pasienter. Prevalensen av de mest aktuelle sykdommene (artrose, revmatoid artritt og urinsyregikt) øker med alderen, og det samme gjør forekomsten av hjerte- og karsykdom. Nyrefunksjonen reduseres med alderen, og bruk av legemidler som kan redusere nyrefunksjonen (ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister o.a.) er mest utbredt hos de eldre. Risikoen for magesårskomplikasjoner sekundært til COX-hemmere øker også med alderen. Derfor blir det særlig viktig å klarlegge nytte-risiko-forholdet på individuelt grunnlag hos eldre pasienter.
Barn
Det er lite vitenskapelig dokumentasjon om bruk av uselektive COX-hemmere hos barn. Selektive COX-2-hemmere er nesten utelukkende studert hos voksne pasienter, og resultatene kan ikke uten videre ekstrapoleres til barn. Studier tyder på at bivirkninger av COX-hemmere, inkludert selektive COX-2-hemmere, også er hyppige blant barn (38).
Ved akutte tilstander som akutt artritt, skader og tendinitt hos barn kan bruk av uselektive COX-hemmere være aktuelt. Man har mest erfaring med og best dokumentasjon for ibuprofen, naproksen og diklofenak.
Alle barn med revmatologisk sykdom (kronisk artritt, barneleddgikt) skal henvises til spesialist. Uselektive COX-hemmere er basisbehandling, og ved revmatologisk sykdom har man mest erfaring med ibuprofen og naproksen. Tillegg av protonpumpehemmer kan vurderes ved gastrointestinale bivirkninger. Langtidsbehandling med selektive COX-2-hemmere frarådes på grunn av manglende dokumentasjon.
Oppsummering
COX-hemmernes virkning er symptomlindring. Medikamentene skal, hvis mulig, brukes intermitterende styrt etter intensiteten i pasientens plager, og lavest mulige effektive dose skal velges. I løpet av de senere årene er COX-hemmerne, spesielt de selektive COX-2-hemmerne, kommet i søkelyset med tanke på bivirkninger. Data viser at noen selektive COX-2-hemmere gir noe lavere hyppighet av gastrointestinale bivirkninger enn uselektive COX-hemmere, men denne fordelen kan oppveies av økt forekomst av kardiovaskulære bivirkninger. Generelt er sistnevnte bivirkninger av mer alvorlig og i større grad irreversibel karakter enn de gastrointestinale bivirkningene. Bruk av COX-hemmere, spesielt selektive COX-2-hemmere, stiller store krav til indikasjonsstilling. Pasienter med etablert eller økt risiko for kardiovaskulær sykdom bør ikke bruke selektive COX-2-hemmere, og bruk av COX-hemmere bør så langt mulig unngås hos individer med tidligere gastrointestinale komplikasjoner, hypertensjon, hjertesvikt og nyresykdom. Det er behov for å fremskaffe mer kunnskap om sikkerhet for COX-hemmere. Føre var-prinsippet tilsier særlig aktsomhet når det gjelder bruk av selektive COX-2-hemmere.
Ved indikasjon for COX-hemmere bør uselektive midler være førstevalg, mens selektive COX-2-hemmere kun skal brukes etter nøye vurdering av alle relevante aspekter i det enkelte tilfellet. Bivirkningsrisiko ved bruk av legemidler må vurderes i et bredt perspektiv der risiko forbundet med annen type intervensjon, for eksempel kirurgiske inngrep, også inngår.
Tolkingen av data og litteratur om COX-hemmere er vanskelig, og synspunkter på hvordan de ulike aspekter skal vektlegges varierer, også blant deltakerne på dette ekspertmøtet. Alle imøteser mer dokumentasjon om COX-hemmere og forventer at ytterligere avklaring om terapipraksis vil komme i løpet av de kommende år.
