Tvilsom dokumentasjon av effekten av pregabalin ved fibromyalgi

Materiale og metode

Artikkelen er basert på et ikke-systematisk søk med søkeordene «pregabalin» og «fibromyalgia», begrenset til engelskspråklige artikler, randomiserte kliniske studier og oversiktsartikler publisert senere enn 2004. Det ble søkt i Medline, de amerikanske offentlige studieregistrene www.ClinicalTrials.gov og www.ClinicalStudyResults.org, og Cochranedatabasen. Oversiktsartikler som ikke var tilgjengelige gjennom Helsebiblioteket ble stort sett utelatt (bortsett fra ref 7, 11, 15–21). Studier av effekter på søvn og psykiske lidelser ble ikke tatt med. Der det ble oppgitt statistisk signifikante effekter, ble det vurdert om effekten også var klinisk betydningsfull, definert som en relativ bedring på minst 30 % i forhold til placebo (22). Videre ble det undersøkt om det forelå opplysninger om økonomiske bindinger mellom produsent og forfattere, i form av ansettelse, økonomisk støtte, stipend eller tilsvarende. Der dette ikke var spesifikt oppgitt, ble det gjort søk på slike koblinger i Google med forfatternavn og «Pfizer».

Til sammen seks originalstudier ble funnet, hvorav tre artikler publisert i fagfellevurderte tidskrifter med til sammen 2 027 deltakere (14, 23, 24). Fra to studier med til sammen 1 492 deltakere forelå søkbare rapporter med ufullstendig fremlagte data, benevnt av Pfizer som henholdsvis studie A0081100 og A0081077, ett av dem også publisert som kortversjon i tidsskriftsupplement (25). Fra ytterligere en studie, ifølge Pfizer fullført i 2005 (A0081056), forelå ingen tilgjengelige data. Samtlige seks studier var finansiert av Pfizer. Det ble funnet 19 oversiktsartikler, inkludert en Cochrane-rapport (10, 11, 15–21, 26–34).

Publiserte originalartikler

Utprøvingsperioden av pregabalin i de tre åpent publiserte originalstudiene var henholdsvis åtte uker (14), 13 uker (23) og 14 uker (24). Alle studier var placebokontrollerte og dobbeltblindet. En av studiene (14) brukte pregabalindoser på 150, 300 og 450 mg, de to andre 300, 450 og 600 mg. Hovedkonklusjonen i de tre studiene var at pregabalin i de utprøvde doser ga en klinisk meningsfull smertelindring sammenliknet med placebo, og at de aktuelle doser ble godt tolerert.

Oversiktsartikler

19 oversiktsartikler tilfredsstilte søkevilkårene (tab 3). Samtlige artikler hadde henvisninger til og bygd sin omtale på en eller flere av de tre publiserte originalartiklene. De fleste foretok en bredere vurdering av både medikamentelle og ikke-medikamentelle behandlingsmuligheter.

Cochrane-rapporten (10) baserte seg på de tre publiserte artiklene samt på en av de delvis publiserte studiene (25). Rapporten undersøkte effekten av pregabalin ved fire forskjellige smertetilstander, og fant at fibromyalgi kom dårligst ut. Behandlingseffekt ved fibromyalgi ble beregnet ved å slå sammen resultatene i alle fire studier. Andelen som var bedre eller mye bedre med pregabalindose 450 eller 600 mg var ca. 40 %. NNT (number needed to treat) for å oppnå ≥ 50 % bedring ble beregnet til 11 (KI 7,1 – 21). Ved dosen 600 mg ble svimmelhet oppgitt hos 27 – 46 % og døsighet hos 15 – 25 %.

Økonomiske bindinger

Til sammen sju leger deltok som medforfattere i de tre publiserte originalstudiene. En av disse var medforfatter i alle tre studier, mens to var medforfattere i to av studiene. Ifølge opplysninger i artiklene hadde alle deltakende leger i de tre studiene interessekonflikter i form av økonomisk godtgjørelse fra firmaet pga. arbeid som konsulent, foredragsvirksomhet eller firmafinansierte akademiske stillinger. Alle de øvrige ni medforfattere ble oppgitt å være ansatt i Pfizer.

I åtte av de 19 oversiktsartiklene ble det påvist økonomiske bindinger mellom forfatter og Pfizer. I fem av tilfellene var dette ikke oppgitt i artikkelen. Det var en tendens til å omtale pregabalin i mer positive vendinger der det forelå økonomiske bindinger (tab 3).

Diskusjon

I denne oversikten er det lagt vekt på pregabalins effekt på smerte- og funksjonsrelaterte endepunkter. Øvrige forhold som ble vurdert var aktuelle inklusjonskriterier, graden av rapportering av alle definerte endepunkter, graden av balanse i gjennomgangen av positive og negative funn, og om det var samsvar mellom fremlagte resultater og konklusjoner/sammendrag.

Det kliniske grunnlag for anbefalingene om pregabalin ved fibromyalgi er basert på tre placebokontrollerte studier, publisert i fagfellevurderte tidsskrifter. Det ble ved søk i amerikanske offentlige studieregistre funnet ytterligere tre placebokontrollerte studier. Fra to av disse forelå ufullstendig resultatrapportering, fra den tredje forelå ikke tilgjengelige data. Samtlige originalstudier ble initiert og finansiert av produsenten, og forfatterne var enten ansatt hos eller hadde ulike økonomiske bindinger til produsenten. Det ble ikke funnet produsentuavhengige kliniske studier. Også flere av forfatterne av oversiktsartiklene hadde økonomiske bånd til Pfizer, som ikke i alle tilfeller ble oppgitt.

Både de tre publiserte studiene og de to delvis tilgjengelige studiene påviste en statistisk signifikant effekt på det primære endepunkt (smerte målt ved numerisk smerteskala) på ett eller flere tidspunkter, og på minst én av de aktuelle doseringene. Den gjennomsnittlige relative smertelindring i forhold til placebo i behandlingsgruppene var beskjeden, men dette ble kamuflert ved å vektlegge statistisk signifikans. Sekundære endepunkter ble fullt ut rapportert kun i to av studiene (14, 24). Disse viste gjennomgående sprikende resultater, både innen og mellom studiene. På et fibromyalgispesifikt spørreskjema (FIQ) forelå knapt noen påvisbar klinisk effekt i de to studiene der resultatet var oppgitt. I de to studiene som rapporterte resultatet av SF-36, var det gjennomgående beskjeden bedring på flertallet av domenene i den ene (24), noe bedre i den andre (14). Det var betydelige kliniske effekter på et globalt effektmål (PGIC) i fire av de fem studiene. Imidlertid oppnådde under halvparten i behandlingsgruppene klinisk betydningsfull effekt (definert som minst 30 % bedring), noe som også gjenspeiles i relativt høy beregnet NNT (10).

De gjennomgående relativt beskjedne og inkonsistente kliniske effekter blir i liten grad nevnt i sammendragene, som stort sett er positive og uten motforestillinger. I diskusjonen er positive resultater godt beskrevet, mens manglende eller klinisk mindre betydningsfulle effekter i stor grad er bortforklart, nedtonet eller ikke drøftet. Selektiv rapportering gjenspeiles i mangelfull resultatbeskrivelse av sekundære endepunkter. Bivirkninger, som ble rapportert av ca. tre av fire pasienter i behandlingsgruppene, er beskrevet som lite problematiske, men den funksjonsmessige betydning av disse (for eksempel med tanke på kjøreferdighet) er ikke beskrevet.

Pfizer legger stor vekt på å fremheve at pregabalins virkningsmåte ved fibromyalgi atskiller seg fra antidepressiver (35). Også forfatterne nedtoner betydningen av pregabalins effekter på psykiske forhold. Imidlertid ble det rapportert en reduksjon av angst og depresjon på henholdsvis 25 % og 21 % i en av studiene (14), mens eufori ble oppgitt av ca. 7 %. Det virker således ikke urimelig å anta at en del av den beskrevne analgetiske effekt av pregabalin kan skyldes positive psykiske effekter, idet angst og depresjon korrelerer med smerter ved fibromyalgi (36). Som tidligere nevnt er angstlidelser en godkjent indikasjon for pregabalin både i Norge og i EU-området. I en studie der pregabalin ble sammenliknet med placebo fant man positive psykologiske effekter, inkludert velvære, som var ulik dem ved behandling med diazepam (37). Med henblikk på misbrukspotensialet er tilgjengelige data til dels motstridende, men RELIS anbefaler forsiktighet ved forskrivning til personer med økt misbrukstendens. Drug Enforcement Administration i USA har pga. misbruksfaren plassert pregabalin i klasse 5, sammen med bl.a. kodein.

Markedsføringen av pregabalin for fibromyalgi er i stor grad preget av en somatisk forståelsesmodell, der lidelsen betraktes som en forstyrrelse av smertemoduleringen på synapsenivå. Betoningen av en «farmakologisk fiks» vil lett kunne gå på bekostning av ikke-medikamentelle behandlingsalternativer. Teknikker basert på aktiv mestring (self-efficacy), for eksempel hypnose, operant betinging og kognitiv adferdsterapi, har vist seg over tid å ha effekter som er minst på høyde med medikamentell behandling, særlig når de kombineres med fysisk aktivitet (38). Smerteopplevelse er ikke en statisk størrelse, men påvirkes i høy grad av tidligere erfaringer, aktuell livssituasjon og smertefortolkning (39). Slike aspekter drøftes knapt i de tre artiklene.

Til tross for Pfizers suksess i markedsføringen av pregabalin til nå, synes markedsutsiktene fremover mer usikre. European Medicines Agency avslo i fjor sommer å godkjenne pregabalin på indikasjonen fibromyalgi (40). I Norge kunne pregabalin tidligere forskrives på blåresept på indikasjonen kroniske, sterke smerter, men ordningen opphørte da det viste seg at 65 % ble forskrevet utenfor refusjonsvilkåret (melding fra Statens legemiddelverk 21.4. 2009). I september 2009 idømte de føderale myndigheter i USA Pfizer en bot på 2,3 milliarder dollar for bedrageri av offentlige myndigheter gjennom illegal markedsføring av Lyrica og flere andre preparater, og for bestikkelser av samarbeidende leger (41). Det høye beløpet ble bl.a. begrunnet med at firmaet hadde unnlatt å legge om praksisen etter Neurontin-dommen og to senere dommer. På Pfizers Lyrica-hjemmeside kan man imidlertid fortsatt lese at fibromyalgi skyldes en nerveskade, og at «Lyrica is the #1 prescribed treatment for fibromyalgia pain- and it is not an anti-depressant. Talk to your doctor and see if LYRICA is right for you» (35).

Det er blitt fremholdt at drastiske grep blir nødvendig dersom integriteten til medisinsk forskning og praksis skal kunne bevares (4). International Committee of Medical Journal Editors publiserte i september 2004 retningslinjer for offentlig registrering av alle igangsatte kliniske studier, med sikte på å unngå selektiv publisering. F.o.m. 2005 er det innført krav om offentlig registrering av alle planlagte og igangsatte medisinske forsøk. I tillegg ble det i 2007 vedtatt en ny lov i USA som krever publisering av resultater fra alle kliniske studier (41). Manuskripter som omhandler studier som på forhånd ikke er registrert etter retningslinjene, vil bli refusert av tidsskrifter som er tilsluttet ordningen. Likevel tyder erfaringene med pregabalin på at selektiv publisering fortsatt er et problem. Inntil de nevnte tiltak blir bredt implementert er det grunn til å vise aktsomhet ved fortolkningen av legemiddelstudier der det foreligger økonomiske bindinger mellom forfattere og produsenter.