Kvinner er mindre utsatt for infeksjonssykdommer enn menn, men blir oftere rammet av autoimmune sykdommer. Noe av denne overhyppigheten er knyttet til X-kromosomet, som har mange immunrelaterte gener. Det er en fordel for kvinner å ha to X-kromosomer, men prisen er en økt tendens til utvikling av autoimmunitet.
Illustrasjon: Ørjan Jensen/Superpop
Kvinner er friskere og lever lenger enn menn. De blir sjeldnere rammet av infeksjonssykdommer (1 ), men til gjengjeld er 80% av individene med autoimmune sykdommer kvinner. Disse sykdommene rammer 5-10% av befolkningen, er ofte kroniske og utgjør en betydelig belastning på helsebudsjettene (2 , 3 ).
De autoimmune sykdommene er en heterogen gruppe med multifaktorielle årsaker. Fellesnevneren er en immunologisk reaksjon som fører til nedbrytning av toleranse overfor eget vev, enten systemisk eller organspesifikt. De fleste autoimmune sykdommer er langt hyppigere hos kvinner enn hos menn. Ved primært Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus (SLE), primær biliær cirrhose, autoimmun thyreoideasykdom og systemisk sklerose er 80-95% av pasientene kvinner, og ved leddgikt og multippel sklerose er ca. 60% kvinner. Enkelte autoimmune sykdommer, som ankyloserende spondylitt, er vanligere hos menn (4 ) (tab 1).
Tabell 1
Andel kvinner og unormale forhold ved X-kromosomet ved autoimmune sykdommer. + Økt forekomst påvist. - Økt forekomst ikke påvist.
Autoimmun sykdom
Andel kvinner (%) 1
Skjev X-kromosom-inaktivering
Monosomi X i perifert blod
Økt forekomst av trippel X syndrom
Referanse
Primært Sjögrens syndrom
95
-
ikke undersøkt
+
4, 3, 16
Systemisk lupus erythematosus
90
-
ikke undersøkt
+
4, 13, 16
Primær biliær cirrhose
90
-
+
-
4, 3, 18
Autoimmun thyreoideasykdom
85
+
+
ikke undersøkt
4, 11
Systemisk sklerose
80
+
+
ikke undersøkt
4, 10
Revmatoid artritt
65
+
ikke undersøkt
-
4, 12
Multippel sklerose
60
-
ikke undersøkt
ikke undersøkt
4, 13, 14
Det er en fordel for kvinner å ha to X-kromosomer. Kvinner er beskyttet mot X-bundne arvelige sykdommer. En kvinne med feil i et gen på det ene X-kromosomet vil som oftest være uaffisert så lenge hun har en normal kopi av genet på det andre X-kromosomet. Det å ha to X-kromosomer kan være én av årsakene til at kvinner i alle aldersgrupper lever lenger enn menn (5 , 6 ). Prisen for å ha to X-kromosomer er imidlertid en økt risiko for autoimmun sykdom.
Kjønnshormoner har betydning for forskjellen i forekomsten av autoimmun sykdom mellom kvinner og menn (7 ). Østrogener stimulerer og androgener beskytter mot autoimmunitet. Effekten av kjønnshormoner viser seg blant annet ved at mange av de autoimmune sykdommene hos kvinner starter kort tid etter puberteten og ofte forandrer seg under graviditet. Graviditet kan imidlertid ha motsatt effekt på symptomene. Ved revmatoid artritt og multippel sklerose bedres ofte symptomene, mens de ved systemisk lupus erythematosus forverres.
I løpet av de senere årene er det blitt klart at X-kromosomet spiller en viktig rolle i utviklingen av autoimmunitet (5 ). Hensikten med denne kronikken er å diskutere betydningen av forhold knyttet til X-kromosomet for kjønnsforskjellen i forekomsten av autoimmune sykdommer. Kronikken bygger på egen forskning, forskningsrapporter og oversiktsartikler.
X-kromosomet
X-kromosomet inneholder over 1 000 gener, mens Y-kromosomet bare har ca. 100. Mange av de X-bundne genene er immunrelaterte, slik som CD40L, CXCR, OGT, FOXP3, TLR7, TLR8, IL2RG, BTK, og IL9R , og kvinner produserer mer immunglobuliner enn menn (5 ).
X-kromosomet er det eneste kromosomet som ikke opptrer i par hos begge kjønn. For at kvinner ikke skal ha dobbelt opp av uttrykk av gener på X-kromosomet i forhold til menn, blir det ene av de to X-kromosomene inaktivert (8 ). Denne inaktiveringen skjer tidlig i utviklingen av embryoet, den er permanent for den enkelte celle, og det er tilfeldig hvilket X-kromosom – mors eller fars – som blir inaktivert hos mennesket. Alle kvinner er derfor cellulære mosaikker. De har to cellelinjer: en hvor X-kromosomet fra far er det aktive, og en hvor X-kromosomet fra mor er det aktive. De fleste kvinner har en ~50:50-fordeling av de to celletypene. Et skjevt inaktiveringsmønster er et betydelig avvik fra en 50:50-fordeling og defineres ofte som en fordeling på 80:20 eller skjevere. Siden X-kromosominaktiveringen er en stokastisk prosess kan skjev inaktivering oppstå som en tilfeldighet, men også som et resultat av en seleksjon mot det ene av de to X-kromosomene. X-kromosominaktiveringsmønsteret kan enkelt bestemmes ved en PCR-basert metode og blir av praktiske grunner oftest gjort i perifere blodceller.
X-kromosominaktivering er en komplisert og bare delvis forstått prosess (9 ). Inaktiveringen av det ene X-kromosomet har vist seg å være ufullstendig, idet hele 10-15% av genene ikke blir inaktivert. Kvinner har derfor dobbel dose, det vil si dobbelt uttrykk, av visse X-bundne gener, noe som er av betydning for utviklingen av autoimmunitet. Videre er inaktiveringen ufullstendig for ytterligere 10% av genene. Graden av inaktivering varierer mellom kvinner og mellom forskjellige vev hos samme kvinne. Dette åpner for et stort genetisk mangfold som blant annet kan være en fordel for kvinners immunforsvar (5 ).
Skjev X-kromosominaktivering og autoimmunitet
Kvinner som er bærere av X-bundet arvelig sykdom er vanligvis friske, men kan av og til vise tegn på sykdom. Forklaringen vil ofte være at de har en skjev X-kromosominaktivering (8 ). Nyere forskning har vist økt forekomst av skjev X-kromosominaktivering ved enkelte autoimmune sykdommer og ble først påvist ved systemisk sklerose (10 ). Senere er det funnet skjev X-kromosominaktivering ved autoimmun thyreoideasykdom, både ved Hashimotos tyreoiditt og Graves sykdom (11 ) og ved revmatoid artritt (12 ), men ikke ved primært Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus, primær biliær cirrhose eller multippel sklerose (2 , 13 , 14 ) (tab 1).
Det er antatt at det er den skjeve X-kromosominaktiveringen som disponerer for autoimmunitet og ikke omvendt (3 ). Skjev X-kromosominaktivering kan føre til at kvinner hovedsakelig har celler som bare uttrykker X-bundne gener fra ett X-kromosom. Én forklaring på sammenhengen mellom skjev X-kromosominaktivering og autoimmun sykdom kan være at X-bundne autoantigener på det ene X-kromosomet ikke i tilstrekkelig grad blir presentert i tymus eller andre vev involvert i induksjon av toleranse - mens uttrykket i perifert vev er høyt nok til å utløse utvikling av autoantistoffer (3 , 5 ).
Avvikende antall X-kromosomer og autoimmunitet
Feil i antall kromosomer er vanligvis alvorlig. Unntaket er feil i antall kjønnskromosomer. Menn som har et ekstra X-kromosom (Klinefelters syndrom, 47, XXY), og kvinner som har et ekstra X-kromosom (trippel X syndrom, 47, XXX), kan ha beskjedne symptomer eller tegn, og være uvitende om at de har et ekstra X-kromosom. Mangel på et kromosom er vanligvis ikke forenlig med liv, men her er også kjønnskromosomene et unntak. Kvinner som helt eller delvis mangler et X-kromosom (Turners syndrom) er kortvokste, har gonadedysgenesi og en rekke andre karakteristiske trekk. Felles for disse tre X-kromosomanomaliene er en økt forekomst av autoimmun sykdom.
Systemisk lupus erythematosus er en sjelden og alvorlig autoimmun sykdom som oftest rammer kvinner (tab 1). Menn med Klinefelters syndrom har den samme høye forekomsten av systemisk lupus erythematosus som kvinner (15 ), og har også økt forekomst av autoimmun thyreoideasykdom, primært Sjögrens syndrom, Addisons sykdom, diabetes, multippel sklerose og revmatoid artritt sammenlignet med menn uten kjent kromosomanomali (3 ). Kvinner som har systemisk lupus erythematosus og primært Sjögrens syndrom har en høyere forekomst av trippel X syndrom enn kvinner som ikke har disse syndromene (16 ) (tab 1).
Kvinner med Turners syndrom hadde dobbelt så stor risiko for autoimmun sykdom som kvinner i en kontrollgruppe (17 ). De har høy forekomst av Hashimotos tyreoiditt, men for øvrig er de autoimmune sykdommene som dominerer ved Turners syndrom forskjellige fra de som dominerer ved Klinefelters syndrom. Ved Turners syndrom ser man særlig autoimmune sykdommer der det ikke er noen uttalt kjønnsforskjell, som diabetes, og systemisk lupus erythematosus er meget sjelden (17 ).
Mens Turners syndrom er sjelden, er tap av et X-kromosom i perifere blodceller (monosomi X) hyppig hos kvinner, særlig hos eldre. Økt forekomst av monosomi X, mest uttalt i T- og B-lymfocytter, er påvist ved autoimmun thyreoideasykdom, systemisk sklerose og primær biliær cirrhose (18 ) (tab 1).
Økt forekomst av autoimmun sykdom, både ved for mange og for få X-kromosomer, taler for at det er dosen av visse X-bundne gener som er kritisk. Dobbelt uttrykk av gener på X-kromosomet kan også oppstå hos kvinner med normalt antall X-kromosomer, siden 10-15% av genene på X-kromosomet ikke blir inaktivert. Et eksempel på dette er funnet hos en musemodell med systemisk lupus erythematosus. Hunnmusene hadde en overekspresjon av det immunrelaterte X-bundne genet tollignende reseptor 8 (Tlr8 ) på grunn av mangelfull inaktivering (19 ). Dobbelt uttrykk av gener kan også oppstå ved reaktivering av gener på det inaktive X-kromosomet. Det er holdepunkter for at det inaktive X-kromosomet i lymfocytter er disponert for partiell reaktivering, noe som kan gi overekspresjon av immunrelaterte gener (20 ). Ikke bare overekspresjon, men også mangel på ekspresjon av gener på X-kromosomet gir økt risiko for autoimmunitet, slik man ser ved Turners syndrom og ervervet monosomi X i perifere blodceller.
Mikro-RNA (miRNA) kan regulere genekspresjon. X-bundet miRNA mediert suppresjon av immunosuppressive gener er et nytt forskningsfelt som kan bidra til bedre forståelse av hvorfor så mange kvinner rammes av autoimmune sykdommer (21 ).
De fleste studier av kjønnsforskjeller og autoimmunitet har vært gjort på kvinner, særlig på kvinner med autoimmun sykdom der kjønnsforskjellen er mest uttalt. Det har vært hevdet at man også bør rette søkelyset mot hvorfor menn så sjelden blir rammet, med tanke på mulige beskyttende faktorer hos menn (22 ).
Konklusjon
Det er sannsynligvis mange årsaker til at de fleste autoimmune sykdommer er langt hyppigere hos kvinner enn hos menn. Noen av disse årsaker er knyttet til X-kromosomet, der dosen av visse X-bundne gener ser ut til å være kritisk. Foreløpig er det få gener som er kjent. Fremtidige studier av X-kromosomet vil kunne identifisere nye gener og gi bedre kunnskap om de kompliserte mekanismene som ligger bak utviklingen av autoimmunitet.
