Bjørn Hofmann (f. 1964) er professor i medisinsk etikk ved Høgskolen i Gjøvik og ved Universitetet i Oslo. Han forsker og underviser i medisinsk etikk, vitenskapsteori, teknologiteori og medisinsk metodevurdering.
Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.
Email: b.m.hofmann@medisin.uio.no
Bjørn Hofmann omtaler i sin leder i Tidsskriftet nr. 22/3013 (1) noen etiske utfordringer knyttet til eventuell godkjenning av «ikke-invasiv prenatal diagnostisk test (NIPD)» til bruk i fosterdiagnostikk. Bakgrunnen er at Universitetssykehuset Nord-Norge har søkt Helsedirektoratet om å få sende prøver til utlandet for analyse av foster-DNA i mors blod, i den hensikt å avdekke trisomi 13, 18 og 21. Dette er tenkt å erstatte dagens prosedyre som består av kombinert ultralyd og blodprøve (KUB-test). Blodprøvedelen av KUB-test består i analyse av to komponenter (PAPP-A og fritt beta-hCG) i mors blod. Fosterets nakkefold måles med ultralyd og sammenholdt med mors alder gir undersøkelsene et samlet risikoestimat for at fosteret har trisomi 13, 18 eller 21. Risikoestimatet er mer nøyaktig enn om man bare skulle beregne risiko basert på mors alder. Vårt laboratorium analyserer blodprøvedelen av KUB-test for hele landet.
Vi er enige i at NIPD reiser mange etiske og medisinskfaglige utfordringer. Desto viktigere er det å være presis i fremstillingen. Hofmann bruker forkortelsen NIPD som på engelsk står for «non-invasive prenatal diagnosis». Forkortelsen NIPT (non-invasive prenatal testing) er en hyppigere brukt betegnelse, nettopp med tanke på det Hofmann selv også skriver: at slike tester ikke er diagnostiske, men at positive resultater bør bekreftes med invasiv diagnostikk, slik anbefalingene er per i dag. Uansett betegnelse så er det snakk om metoder som baserer seg på at man undersøker fosterets DNA i mors blod. En «ikke-invasiv prenatal diagnostisk test» er ikke en metode, men nettopp en test, dvs. anvendelse av metoden for å avdekke en spesifisert medisinsk tilstand (f.eks trisomi 21). Disse begrepene må ikke blandes sammen. En metode kan ha mange anvendelsesområder, som Hofmann selv påpeker. Dette kan være bruksområder som vi ikke er interessert i å benytte. En diagnostisk test derimot, skal avdekke en definert tilstand som har en medisinsk betydning. Bruksområdet må altså vurderes og reguleres nøye for hver enkelt test som man tenker å benytte metoden til. På samme måte som vi ikke bør forby bruk av skalpell fordi den kan brukes til kjønnslemlestelse, bør vi ikke forby NIPT fordi fosterets DNA kan brukes til å påvise andre tilstander. Hoffmann påpeker at det kan være vanskelig å sette grenser for ikke-invasiv prenatal testing, og at tillatelse til å teste for enkelte egenskaper, men ikke andre, krever begrunnelse. Dette er ikke en ny utfordring som oppstår med NIPT. Alle diagnostiske tester må begrunnes ut fra klinisk nytte, ressursbruk og etiske aspekter.
Hofmann skriver at: «flere av de store fagsammenslutningene har anbefalt at man gjør invasive tester i tillegg. Men da reduserer testen ikke risikoen, slik som forespeilt». Underforstått at man da må gjøre invasive tester for å bekrefte et eventuelt positivt testresultat, er uttalelsen direkte misvisende dersom han med «testen» mener test for å avdekke trisomi 13, 18 og 21. Vi antar at han med «risikoen» mener risiko for abort forbundet med invasiv diagnostikk som fostervannsprøve og morkakeprøve. Her må man sammenligne med det som er dagens situasjon med bruk av KUB-test. Gitt alderssammensetningen i den populasjonen som i dag tilbys KUB-test (median alder 38 år (2)), forventer man at 10-15% tester positivt for trisomi 21 med dagens beslutningsgrense (risikoestimat større enn 1:250)(3). De som tester positivt får tilbud om invasiv diagnostikk. De aller fleste av disse fostrene vil være friske, dvs. at resultatet av KUB-testen er falskt positivt. Dagens test har altså svært lav positiv prediktiv verdi. Dersom man i stedet tilbyr NIPT til de samme kvinnene, vil man få langt færre med positivt testresultat, dvs. at behovet for risikabel, invasiv testing vil bli mindre, og antallet friske fostre som skades som følge av diagnostikken vil reduseres. Det er således «uetisk» å avvise NIPT til dette formålet. NIPT til andre formål må vurderes i hvert enkelt tilfelle.
Universitetssykehuset Nord-Norge har søkt om å få bruke NIPT i nøyaktig samme populasjon av gravide kvinner som i dag tilbys KUB-test. Avgjørelsen om at vi i det hele tatt skal lete etter fostre med trisomi ble tatt for ca. 30 år siden. Det er en viktig, men en helt annen diskusjon. Den må vi ikke blande sammen med om vi skal bruke den beste testen til formålet.
1.Hofmann B. Forbedret fosterdiagnostikk? Tidsskr Nor Legeforen 2013;133:2333.
2.Årsrapport 2012 fosterdiagnostikk; Helsedirektoratet, 2012.
3.Spencer K. Age related detection and false positive rates when screening for Down's syndrome in the first trimester using fetal nuchal translucency and maternal serum free betahCG and PAPP-A. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 2001;108:1043-6.
Takk for kommentar fra Gunhild Garmo Hov, Arne Åsberg og Ketil Thorstensen der de prøver å gi inntrykk av at jeg er upresis og kommer med misvisende uttalelser.
Jeg støtter deres oppfordring til å skille mellom «non-invasiv prenatal testing» og «non-invasiv prenatal diagnostikk». Selv brukte jeg «non-invasiv prenatal diagnostisk test» om den konkrete diagnostiske testen som Universitetssykehuset Nord-Norge har søkt Helsedirektoratet om å få bruke. I lederen diskuterer jeg også muligheten av å bruke metoden til andre diagnostiske tester.
Videre mener Hov, Åsberg og Thorstensen at det er misvisende å hevde at non-invasiv prenatal testing ikke vil redusere risikoen, som forespeilet. Deres kommentar viser at de forutsetter det som skal vises, altså et såkalt petitio principii, en slutningsfeil. De hevder at dersom «man i stedet [for KUB] tilbyr NIPT til de samme kvinnene, vil man få langt færre med positivt testresultat» og at det «er således «uetisk» å avvise NIPT til dette formålet.» Ett av poengene i lederen er at vi (enda) ikke kjenner de prediktive verdiene til NIPT, og derfor ikke kan fastslå, slik som Hov, Åsberg og Thorstensen gjør, at «behovet for risikabel, invasiv testing vil bli mindre, og antallet friske fostre som skades som følge av diagnostikken vil reduseres». Det er derfor man har bedt Kunnskapssenteret om en fullstendig metodevurdering, slik jeg skriver i lederen.
Det er selvsagt viktig å klargjøre terminologien og unngå slutningsfeil, men lederen forsøker å sette søkelyset på de etiske utfordringene. Vi må ikke bli så opptatt av å gjøre tingene rett, at vi glemmer å spørre oss selv om vi gjør de rette tingene.
Hov, Åsberg og Thorstensen er også bange for en åpen diskusjon om hvorfor vi skal søke (og fjerne) fostre med Downs syndrom. Den beslutningen ble tatt for 30 år siden, hevder de. Men de husker begrunnelsen? Er den gyldig for «en ny og bedre teknologi»? Har vi gode argumenter, har vi ingenting å frykte. Da tør vi å diskutere både test og formål.
I sin kommentar til vår kommentar skriver Hofmann at "vi (enda) ikke kjenner de prediktive verdiene til NIPT, og derfor ikke kan fastslå, slik som Hov, Åsberg og Thorstensen gjør, at «behovet for risikabel, invasiv testing vil bli mindre, og antallet friske fostre som skades som følge av diagnostikken vil reduseres»". Men vi har ikke basert vår konklusjon på ukjente størrelser. Med dagens beslutningsgrense har KUB-test en sensitivitet på ca. 95% og en spesifisitet på ca. 85-90%, mens tilsvarende tall for NIPT er ca. 98% og 99,5% [1]. Gitt en prevalens på 0,5% vil KUB-test gi 100-149 falskt positive resultater per 1000 testede kvinner, mot bare 5 falskt positive resultater ved bruk av NIPT. Antall sant positive resultater blir ca. 5 i begge tilfeller. Noen av NIPT-resultatene vil sannsynligvis være inkonklusive (anslagsvis 4%). Selv om man skulle velge å tilby invasiv diagnostikk også til kvinner med inkonklusive resultater, vil forventet antall invasive prosedyrer bli lavere med bruk av NIPT enn med bruk av KUB-test. Eksakt kunnskap om disse forholdene finner vi først dersom testen valideres i den populasjonen den er tenkt brukt.
Vi er på ingen måte redde for en åpen diskusjon om formålet med testen og mener, som sagt, at nettopp det må ligge til grunn for alle diagnostiske tester.
[1] Morain S, Greene MF, Mello MM. A new era in noninvasive prenatal testing. N Engl J Med 2013;369:499-501.
Feilslutninger blir ikke riktige av å gjenta dem mange ganger. I et forsøk på å presisere sin kommentar, argumenterer Gunhild Garmo Hov, Arne Åsberg og Ketil Thorstensen for at NIPT vil gi «bare 5 falskt positive resultater» per 1000 kvinner til forskjell fra 100-149 ved KUB ved en prevalens på 0,5%. «Antall sant positive resultater blir ca. 5 i begge tilfeller». Det svarer til en positiv prediktiv verdi på rundt 50%. Det er vanskelig å forstå at Hov, Åsberg og Thorstensen har lest artikkelen som de refererer til. Poenget er at de prediktive verdiene for den aktuelle målgruppen er ukjent. Forfatterne av den refererte artikkelen konkluderer med at «Without additional evidence, however, the clinical utility of cfDNA remains uncertain. … For now, as with many medical innovations, it will fall to physicians to hold the line against pressures promoting diffusion of cfDNA testing beyond the boundaries of available evidence.»(1).
Hovedpoenget er at vi fortsatt ikke har dokumentert kunnskap fra de aktuelle gruppene. Hov, Åsberg og Thorstensen forutsetter fortsatt det som skal vises, og de forutsetter at hensikten med testen er god. Mitt poeng er at vi trenger kunnskap om det første og argumenter for det siste. Jeg skulle ønske at Hov Åsberg og Thorstensen kunne bidra med argumenter, om ikke med kunnskap.
1. Morain S, Greene MF, Mello MM. A new era in noninvasive prenatal testing. N Engl J Med 2013;369:499-501.
Morain og medforfattere skriver i sin artikkel om DNA-basert testing (cfDNA) [1]: “It has a sensitivity exceeding 98% and a specificity above 99.5%". Dette ER også bekreftet i populasjoner som ligner på vår [2]. Dagens KUB-test kan ikke måle seg med en slik spesifisitet uten bekostning av sensitivitet. Morain og medforfattere skriver også: "Although sensitivity and specificity are unaffected by the condition’s prevalence in the test population, PPV and negative predictive value (NPV) vary considerably with prevalence." Selvsagt varierer de prediktive verdier med prevalensen! Men hvis man bytter ut dagens KUB-test med DNA-basert testing for akkurat de samme kvinner som i dag får tilbud om KUB-test, dvs. holder prevalens UENDRET, oppnår man et lavere antall falskt positive prøvesvar gitt samme antall sant positive prøvesvar. Det betyr et lavere antall invasive tester og mindre skade på friske fostre. Sitatet "For now, as with many medical innovations, it will fall to physicians to hold the line against pressures promoting diffusion of cfDNA testing beyond the boundaries of available evidence" er skrevet i bekymring over den hurtige spredning av kommersielt basert cfDNA-testing i USA tilgjengelig for den generelle befolkning, med de reguleringer som gjelder for helsevesenet i det samfunnet, og har ingen relevans for diskusjonen om antall falskt positive prøveresultater ved bruk på den høyrisikopopulasjonen som i dag får tilbud om KUB-test i Norge. Det er det vi har uttalt oss om.
[1] Morain S, Greene MF, Mello MM. A new era in noninvasive prenatal testing. N Engl J Med 2013;369:499-501.
[2] Gil MM, Quezada MS, Bregant B, Ferraro M, Nicolaides KH. Implementation of maternal blood cell-free DNA testing in early screening for aneuploidies. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;42:34-40.
Det står åpenbart mye på spill for Hov, Åsberg og Thorstensen. Det er viktig for dem å få frem at å erstatte KUB med NIPT vil forbedre testene for trisomi 21,18, og 13. Derfor gjentar de det for tredje gang. Nå med store bokstaver og referanse til en nyere studie (1). Grunnen til at de heller ikke denne gangen lykkes, er at studien som de viser til, forutsetter bruk av ultralyd og serumtester sammen med NIPT, altså ikke som erstatning for disse testene. Faktisk fordrer fremgangsmåten at det gjøres en ekstra ultralydundersøkelse ved 10 uker for å ekskludere flerlingesvangerskap. Studien er altså på ingen måte sammenlignbar med det man ønsker å bruke testen til i Norge. Heller ikke denne studien presenterer prediktive verdier, slik som etterlyst (2-3). Den dokumenterer ikke engang sensitiviteten.
Jeg vil benytte anledningen til å takke Hov, Åsberg og Thorstensen for en interessant debatt. Den viser med all tydelighet behovet for en grundig og kompetent gjennomgang av faktagrunnlaget i tillegg til de etiske aspektene som jeg etterlyste i min leder.
1. Gil MM, Quezada MS, Bregant B, Ferraro M, Nicolaides KH. Implementation of maternal blood cell-free DNA testing in early screening for aneuploidies. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;42:34-40.
2. Morain S, Greene MF, Mello MM. A new era in noninvasive prenatal testing. N Engl J Med 2013;369:499-501.
3. Hofmann B. Forbedret fosterdiagnostikk? Tidsskr Nor Legeforen 2013;133:2333.
Tidsskrift for Den norske legeforening, Postboks 1152 Sentrum, 0107 OSLO
Sentralbord: 23 10 90 00 • E-post: redaksjonen@tidsskriftet.no
Sjefredaktør Are Brean • Tidsskriftet redigeres etter redaktørplakaten
Kommentarer